Synthetische Sulfatyl- und Sialyl-Lewisx-Glycopeptide als selektive Selektin-Liganden
Final Report Abstract
Sowohl während der Invasion von Leukozyten in entzündetes Gewebe als auch bei der Metastasierung von Tumorzellen üben die auf den Innenwänden der Blutgefäße exprimierten Selektine P- und E-Selektin entscheidende Funktionen aus. Als Ligand dieser Kohlenhydrat erkennenden Rezeptoren mit mehreren Bindungsstellen ist das komplexe Tetrasaccharid Sialyl-LewisX beschrieben worden. Im Zuge dieses Forschungsvorhabens konnte gezeigt werden, dass nicht nur polyvalente, sondern auch monovalente Sialyl-LewisX-Glycopeptide hohe Affinität zu den Selektinen entfalten können, insbesondere wenn sie Ausschnitte aus der natürlichen Bindungsregion des P-Selektin Glycoprotein Liganden 1 (PSGL1) oder aus dem murinen E-Selektin-Liganden ESL1 enthalten. Dabei übt die Art der Peptidkette entscheidenden Einfluss ausübt. Die Synthese des natürlichen Sialyl-LewisX-Hexasaccharids im PSGL1 wurde durch eine regio- und stereoselektive Blockglycosylierung von im Galactosamin-Teil ungeschützten Fmoc-(T-Antigen)-Threonin-tert-butylester mit dem Trichoracetimidat eines geschützten Sialyl-LewisX-Tetrasaccharids erreicht. Nach Freilegung der Carbonsäurefunktion konnte diese komplexe Glycosylaminosäure erfolgreich in Festphasensynthesen der Glycopeptid-Erkennungsregion des PSGL1 eingesetzt werden. In einer analogen Synthese wurden Glycopeptide aus der Bindungsregion des PSGL1 aufgebaut, in denen die N-Acetyl-neuraminsäure durch das Mimetikum (R)-Cyclohexyl-milchsäure ersetzt ist. In den Glycopeptiden aus dem ESL1 wurde die Sialyl-LewisX-Seitenkette N-glycosidisch an Asparagin angebunden. Zur Gewinnung des für Festphasensynthesen benötigten Bausteins wurde eine neue Synthese von Sialyl-LewisX entwickelt, deren besonderes Merkmal ein Austausch der O-Benzyl- gegen O-Acetyl-Schutzgruppen im Fucoseteil des Tetrasaccharids ist. Dadurch gewinnt man entscheidend an Säurestabilität der intersaccharischen Bindungen. Während das Sialyl-LewisX-PSGL1-Glycopeptid mit den nicht sulfatierten Tyrosinen starke Inhibierung von E-Selektin bewirkte, zeigte das entsprechende sulfatierte Glycopeptid, besonders wenn die Sialinsäure durch Cyclohexyl-milchsäure als Mimetikum ersetzt ist, sehr hohe Affinität zum P-Selektin. Diese Ergebnisse sind bedeutsam für die Entwicklung von Wirkstoffen, die einerseits gegen Entzündungen, andererseits gegen Metastasierung von Tumoren eingesetzt werden können.
Publications
- Vom E-Selektin-Liganden 1 abgeleitete Glycopeptide mit variierter Sialyl-Lewisx-Struktur als Zelladhäsionsinhibitoren für E-Selektin / Synthetic Glycopeptides from the E-Selectin Ligand 1 with Varied Sialyl Lewisx Structure as Cell-Adhesion Inhibitors of E-Selectin.
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