Funktion und Regulation von BACE-2

• Applicant: Professor Jochen Walter, Ph.D.
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5433594

Die Alzheimersche Erkrankung (AD) ist durch Ablagerungen des Amyloid ß-Peptides (Aß) im Gehirn charakterisiert, das durch proteolytische Prozessierung des ß-Amyloid Precursor Proteins (ßAPP) entsteht. Der initiale Schnitt von ßAPP bei der Aß-Produktion wird durch die membranständige Aspartylprotease BACE-1 katalysiert, die daher ein interessantes Zielmolekül für die Therapie und/oder Prävention der AD darstellt. Im Gegensatz dazu ist die Funktion des homologen Enzyms BACE-2 nicht geklärt. BACE-2 unterscheidet sich von BACE-1 sowohl in gewebespezifischer Expression, als auch in Substratspezifität und Metabolismus. In dem beantragten Projekt wollen wir die molekularen Grundlagen dieser Unterschiede näher charakterisieren. Dazu soll insbesondere die Bedeutung der heterologen Aminosäuresequenzen der cytoplasmatischen Domänen beider Enzyme untersucht werden. Um mögliche Regulationsmechanismen von BACE-2 aufzuklären, werden Effekte von Bindeproteinen auf den subzellulären Transport und die Aktivität des Enzyms analysiert. Desweiteren werden die Funktionen der Phosphorylierung/Dephosphorylierung dieser Protease, sowie die daran beteiligten Signalübertragungswege untersucht. Schliesslich soll die Generierung und Untersuchung von BACE-2 transgenen Mäusen und die Identifizierung neuer Substratproteine Aufschluss über die in vivo Funktion von BACE-2 geben.

• DFG Programme: Research Grants