Regulation der Genaktivierung durch Überbeatmung mit therapeutisch eingesetzten Gasen
Final Report Abstract
Beatmungs-induzierte Lungenschäden sind eine wichtige Komplikation bei der Beatmung von Patienten mit AkutenmLungenversagen. Mechanistisch spielen beatmungs-induzierte Entzündungsvorgänge (Biotrauma) dabei eine große Rolle. Wir haben hier gezeigt, daß auch Beatmung von Patienten mit gesunden Lungen zu einer geringradigen Produktion von Entzündungsmediatoren in der Lunge führt. Weiterhin konnten wir im Tiermodell zeigen, daß Überbeatmung (25 cm H2O) zu einer verstärkten Histonacetylierung in der Lunge führt. Hemmung von Histondeacetylasen (HDAC) mit Trichostatin (TSA) entweder während der Überbeatmung oder bei Endotoxingabe führte auf Genebene zu einer Heraufregulierung von MIP2, aber zur Herunteregulierung einer Reihe anderer Gene einschließlich IL-6. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich auch auf Proteinebene. Diese Ergebnisse zeigen, daß entgegen der Hypothese, die Hemmung von Histondeacetylasen nicht unbedingt proentzündlich wirkt. Daraus ergibt sich auch, daß Hemmung der HDAC die anti-entzündliche Wirkung von Steroiden, jedenfalls auf Gen- und Proteinebene, kaum aufheben konnte. Diese letztere Frage war für uns von besonderem Interessen, da wir spekuliert hatten, daß Hemmung der HDAC-Rekrutierung durch reaktive Sauerstoffspezies – wie sie während der Beatmung mit erhöhten Sauerstoffkonzentrationen (FiO2) entstehen – zu einer Steroidresistenz führen könnte, da Steroide ja zum Teil durch Hemmung der HDAC-Rekrutierung wirken (eine populäre Hypothese im Bereich der COPD). Auch wenn unsere Ergebnisse jetzt nahelegen, daß diese Hypothese mechanistisch falsch ist, so haben wir für unsere Grundannahme dennoch gute Hinwese erhalten. Im Modell der perfundierten Mäuselunge haben wir auf Proteinebene gezeigt, daß die gleichzeitige Beatmung mit reinem Sauerstoff die antientzündliche Wirkung von Steroiden aufheben kann. Diese Beobachtung wird derzeit in einem in vivo-Modell in der Maus überprüft. Zusammengefaßt gehen wir unverändert davon aus, daß die Beatmung mit erhöhtem FiO2 die anti-entzündliche Wirkung von Steroiden in einem klinisch relevanten Ausmaß aufheben kann, denken aber nicht mehr, daß an diesem Mechanismus HDAC beteiligt sind.
Publications
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