In vivo Charakterisierung von sensibilisierenden und protektiven Suszeptibilitätsfaktoren der Tumorgenese
Final Report Abstract
Akute Myeloische Leukämie (AML) ist die am häufigsten diagnostizierte akute Leukämie bei Erwachsenen. Eine der wichtigsten genetischen Veränderungen in der Gruppe dieser Leukämien, ist die t(8;21) (q22;q22) chromosomale Translokation, welche zur Expression des AML1-ETO Fusionsproteins führt. Darüber hinaus können Umweltfaktoren wie z. B. die Exposition mit Benzol die Pathogenese von t(8;21)-assoziierter AML begünstigen beziehungsweise induzieren. Trotz der eindeutigen Assoziation zwischen AML und der t(8;21) chromosomalen Läsion, gibt es bis heute kein adäquates Tiermodell, welches die Pathogenese AML1-ETO-assoziierter Leukämie präzise rekapituliert. Im Rahmen dieses Teilprojektes haben wir ein konditionales Mausmodell entwickelt, in dem AML1-ETO in hämatopoietischen Stammzellen, Vorläufern und adulten Blutzellen exogen regulierbar und reversibel exprimiert werden kann. Aktivierung von AML1-ETO in diesem Modell induzierte eine schrittweise Pathogenese, welche mit einer langen asymptomatischen Periode begann, in eine preleukämische Phase überging und dann in einer akuten Leukämie mit Multiorganinfiltration kulminierte. Aus der Analyse dieses Modells ergeben sich mehrere wichtige Erkenntnisse, welche erstmals die Funktion von AML1-ETO als Suszeptibilitätsfaktor für die Entstehung von AML aufklären: Erstens, AML1-ETO ist ein „lineage instructor“ für die normale Hämatopoiese indem es die Differenzierung von Erythrozyten, B- und T-Zellen verhindert und zur Expansion von Granulocyten-Makrophagen Vorläuferzellen (GMP) und den daraus abgeleiteten Markrophagen und Granulozyten führt. Langzeitexpression von AML1-ETO in einem Teil aller Blutzellen reicht aus, um AML induzieren. Die Größe des Pools hämatopoietischer Stammzellen (HSZ), multipotenter hämatopoietischer Progenitoren (MPP) und myeloischer und lymphoider Vorläuferzellen (CMP und CLP) wird durch AML1-ETO Expression weder während der pre-leukämischen Phase noch während der akuten Leukämie verändert. Im Knochenmark leukämischer AML1-ETO Mäuse residieren leukämische Stammzellen, welche nach Transplantation AML in Rezipienten erzeugen. Das hier generierte Mausmodell rekapituliert somit nicht nur wichtige Aspekte der menschlichen Erkrankung sondern hat direkte Implikationen für die zukünftige Entwicklung besserer Therapiestrategien.
Publications
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