DNA-Fragmentierungsreaktionen durch langsame (0-5eV) Elektronen: Vom unimolekularen Zerfall isolierter Bausteine zu Strangbrüchen in Oligonucleotiden
Final Report Abstract
Im Rahmen des Vorhabens sollten Reaktionen untersucht werden, die durch niederenergetische Elektronen (0-10 eV) in den Bausteinen der DNA, sowie in Modell-DNA-Einheiten (Oligonucleotiden) induziert werden. Hintergrund ist die Tatsache, dass hochenergetische Strahlung (Radioaktivität, Röntgenstrahlung, etc.) in biologischem Material (lebenden Zellen) Schäden verursacht, deren Entstehung auf molekularer Ebene im Einzelnen noch nicht erforscht war. Da hochenergetische Strahlung im initialen Schritt eine grosse Anzahl von Sekundärelektronen niedriger Energie freisetzt, kommt der Reaktion dieser Sekundärelektronen mit den vitalen Komponenten der Zelle eine besondere Bedeutung zu bei der Beschreibung von Strahlenschäden zu. Die Untersuchungen haben gezeigt, dass alle drei Bausteine der DNA (Basen, Zucker- und Phosphateinheit) sensitiv gegenüber Elektronen sehr niedriger Energie sind (0-3eV). Die DNA Basen wirken als effektive Antennen für niederenergetische Elektronen. Diese können anschliessend zum Rückgrat der DNA transferiert werden, wo sie einen Einzelstrangbruch der DNA auslösen können. Andererseits können Strangbrüche auch durch direkte dissoziative Elektronenanlagerung an den Zucker- und Phosphateinheiten ausgelöst werden. Damit sind die drei molekularen Mechanismen aufgeklärt, die zu DNA Einzelstrangbrüchen führen. Die Untersuchungen an kurzen Modell-DNAs haben gezeigt, dass die Zahl der Guanin-Einheiten direkt mit der Effektivität der Strangbrüche korreliert. Die Anzahl der Guanin Basen bestimmt damit die Empfindlichkeit der DNA für Strahlenschäden. Experimente mit Cisplatin, der weltweit am häufigsten eingesetzten Substanz in der Chemotherapie, führten zu dem überraschenden Ergebnis, dass Elektronen ohne nennenswerte Energie beide Pt-Cl Bindungen in Cisplatin spalten. Durch diesen Vorgang wird Cisplatin schlagartig in extrem kurzer Zeit für die Bildung eines Cisplatin-DNA Adduktes aktiviert, der die Replikation verhindert und damit zum Zelltod führt. Für therapeutische Zwecke außerordentlich interessant dürfte sich damit die gleichzeitige Anwendung von Chemotherapie und Strahlentherapie erweisen. Die schnelle und effektive Aktivierung des Zytostatikums Cisplatin durch Strahlung moderater Energie kann gezielt auf das befallene Gewebe beschränkt werden. Dadurch können vermutlich signifikant niedrigere Dosen sowohl der Strahlung als auch des Medikaments appliziert und damit die Nebenwirkungen minimiert werden. Bericht auf der Seite Wissen der Süddeutschen Zeitung (27.12.2006); Bericht im Magazin Geo (GEOSKOP) (März 2007).
Publications
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Achim Edtbauer, Stephan Denifl, Violaine Vizcaino, Katherine Russel, Uta Wille, Linda Feketeova, Richard O´Hair, Tilmann D. Märk, Eugen Ilenberger and Paul Scheier
