Tumor-innervierende Neuronen modulieren die Anti-Krebs-Immunität

• Antragstellerin: Dr. Laura Brabenec
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542462899

Tumore werden von Nervenfasern innerviert, die aus dem autonomen und sensorischen peripheren Nervensystem stammen und direkt an Immunantworten beteiligt sind. Krebszellen können die Immunantworten aktiv modulieren, indem sie das Transkriptom der den Tumor innervierenden Neuronen verändern, was zu einer Zunahme des Neuritenwachstums, der Empfindlichkeit gegenüber schädlichen Liganden und der Freisetzung von Neuropeptiden führt, um die Anti-Tumor-Immunität zu unterdrücken und das Fortschreiten und Überleben des Tumors sicherzustellen. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) - ein solches von Nozizeptoren produziertes Neuropeptid, das an RAMP1 bindet - erhöht direkt die Erschöpfung der Immunzellen, was ihre Fähigkeit zur Beseitigung des Melanoms einschränkt. Die Rolle der CGRP-freisetzenden sensorischen Neuronen und die Auswirkungen der CGRP-RAMP1-Achse auf die Tumorentwicklung sind bisher noch nicht geklärt, und die Aufklärung des Zusammenspiels zwischen Krebszellen, Leukozyten, Nozizeptoren und Neuropeptiden könnte neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze in der Anti-Tumor-Therapie bieten. In diesem Zusammenhang wollen wir prüfen, ob: 1. Von Melanom-innervierenden Neuronen freigesetztes CGRP die Anti-Tumor-Immunität von Dendritischen Zellen (DCs) beeinflusst. 2. Rimegepant die Anti-Tumor-Immunität in von Melanompatienten stammenden xenotransplantierten Mäusen schützen kann. 3. Tumor-innervierende Neuronen eine Darmdysbiose erkennen, die sich auf den erfolg von Immuntherapie auswirken kann. 4. Transkriptomik aufzeigen kann, wie sensorische Neuronen die DC-Funktion beeinflussen. Diese Ziele sollen eine neue Sichtweise auf tumorinnervierende Neuronen und ihre Fähigkeit eröffnen, das Tumorwachstum zu fördern und Anti-Tumor-Reaktionen zu modulieren. Die Aufklärung der Wechselwirkung zwischen Neuronen und Tumor könnte weitere Einblicke in entscheidende Signalwege bieten, die neue therapeutische Ansätze für die Krebsbehandlung ermöglichen. Konkret wollen wir herausfinden, ob ein Lokalanästhetikum, das sensorische Neuronen blockiert (QX-314), oder die Verwendung von Rimegepant, einem von der FDA zugelassenen Migräne-Medikament und potenten RAMP1-Inhibitor, die Anti-Tumor-Reaktionen positiv beeinflussen kann. Diese Studie könnte zeigen, dass die Neo-Innervation von Tumoren bei der Tumorprogression und -entwicklung ebenso wichtig ist wie die Neo-Angiogenese.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Sebastien Talbot