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Projekt
Die Rolle des lysosomalen Proteinabbaus in der mitochondrialen Antwort auf Membranstress
Antragsteller
Professor Dr. Martin van der Laan; Dr. Dominic Winter
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 541758477
Mitochondrien spielen eine kritische Rolle für den zellulären Metabolismus, sind die Hauptquelle für ATP, und beherbergen diverse anabole und katabole Stoffwechselwege. Neuere Studien sehen Mitochondrien im Zentrum zellulärer Signalübertragungswege und zeigen, dass sie über das Leben und den Tod von Zellen entscheiden können. Andererseits ist wenig darüber bekannt, wie Mitochondrien in die globale zelluläre Stressantwort eingebunden sind und wie mitochondriale Proteinqualitätskontroll-Mechanismen mit anderen zellulären Kompartimenten interagieren um die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten. Wenn gravierende mitochondriale Fehlfunktionen nicht korrigiert werden, z.B. durch das Autophagie-vermittelte Entfernen von Teilen des mitochondrialen Netzwerks, kann dies zu Apoptose führen. Bisher wurden nur wenige Proteostase-spezifische mitochondriale Mechanismen identifiziert, z.B. solche ausgelöst durch Blockade des mitochondrialen Proteinimports oder der Akkumulation fehlgeleiteter Proteine. Im Gegensatz zu bisherigen Annahmen besteht auch eine Verbindung des mitochondrialen Membransystems mit dem endo-lysosomalen System. Dies erfolgt durch sogenannte "mitochondria-derived vesicles" (MDVs) welche bis dato kaum charakterisierte vesikuläre Strukturen darstellen, die in der Lage sind voll assemblierte mitochondriale Proteinkomplexe zu entfernen. So ist es völlig unklar wie MDVs zur mitochondrialen Stressantwort beitragen und ob sie tatsächlich final in Lysosomen abgebaut werden. In diesem Projekt werden wir die ersten umfassenden und interdisziplinären Studien durchführen um diese wichtigen Fragen zu beantworten. Wir werden genomeditierte Säugerzelllinien verwenden um die Konsequenzen mitochondrialen Stresses, wie Membrandeformationen, gestörte Bildung von Proteinkomplexen, oder veränderte Phospholipid-Zusammensetzung auf die Bildung und den Inhalt von MDVs zu untersuchen. Um die Mechanismen der Bildung und des Abbaus von MDVs im Detail aufzuschlüsseln, werden wir diese Bedingungen auch mit chemischen Modulatoren kombinieren, welche mitochondriale und lysosomale Prozesse unterbinden oder stimulieren. Für die Untersuchung der Auswirkung dieser gezielten Behandlungen werden wir eine Kombination aus Massenspektrometrie-basierter Proteomik, Bioinformatik, Hochauflösungsmikroskopie, Proteinkomplexanalysen und metabolischen Untersuchungen anwenden. Dies wird uns ermöglichen den Beitrag der MDVs zur mitochondrialen Homöostase und zur globalen zellulären Stressantwort besser zu verstehen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
