Dysregulation of pericullar proteolysis and growth factor functions in lung fibrosis: haemostasis-related pathomechanisms and new therapeutic modalities

• Applicant: Professor Dr. Klaus T. Preissner
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2004 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5397057

Die gesteigerte Expression, die veränderten Verteilungsmuster und Aktivitäten von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren sowie das Vorkommen von extrazellulärer RNA als neuer Proteasekofaktor in der bronchoalveolären Lavage von Patienten deuten auf eine erhebliche Alteration der Hämostase bei Patienten mit fibrosierenden Lungenerkrankungen hin. Tissue factor zusammen mit Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) tragen zum prokoagulatorischen/antifibrinolytischen Potential des alveolären Kompartiments bei. Vermutlich über die gesteigerte Aktivierung von Urokinase bewirkt die intratracheale Applikation der dual wirksamen Faktor VII-aktivierenden Protease (FSAP) im Mausmodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose eine signifikante Steigerung der Fibrinolyse und eine Reduktion fibrosierender Umbauvorgänge. Intraalveoläre, extrazelluläre RNA fungiert als neues Bindungsprotein für (Heparin-bindende) Serinproteasen, Wachstumsfaktoren und Zell-assoziierte Enolase, stabilisiert PAI-1 und kann unter pathologischen Bedingungen eine Erniedrigung der fibrinolytischen Balance bewirken. Basierend auf diesen Ergebnissen sollen die kaum verstandenen Mechanismen der Dysregulation von Hämostase-Proteasen in der Lungenfibrose in Bezug zu Lipoprotein-related-receptor protein (LRP)-1 und Connective Tissue Growth Factor (CTGF) durch in vitro und in vivo Studien charakterisiert werden. Die kausalen Beziehungen zum Gewebsremodeling, auch unter Einbeziehung von extrazellulären Nukleinsäuren und fibrinolytischen Proteasen, sollen für die Pathogenese der Fibrose aufgeklärt werden. Ergebnisse dieser Studien können neue Ansätze zur kausalmolekularen Therapie der Lungenfibrose ermöglichen.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 118: Pathomechanisms and Therapy of Lung Fibrosis