Molecular interaction of TrkB with Nav1.9
Final Report Abstract
Das Ziel des geförderten Projekts war die „Molekulare Aufklärung der TrkB-Nav1.9 Interaktion". Das Projekt ist auf 6 Jahre ausgelegt und hat im ersten Antragszeitraum (Finanzierung über 3 Jahre sowie kostenneutrale Projektverlängerung bis 12.2007) das Ziel nicht erreicht, die Interaktion zwischen einer Rezeptortyrosinkinase (TrkB-Kinase) und einem Natriumkanal der Familie der spannungsabhängigen Natriumkanäle (Nav1.9) aufzuklären. Die Bearbeitung des Projekts wurde durch den Verlust an Expertise durch Neuberufungen der universitären Kooperationspartner erschwert. Starken Einfluss hatte auch die Erkenntnis, dass BDNF in seiner maturen, rekombinanten Form (Dimer aus zwei prozessierten wa/MreBDNF-Molekülen) nicht der Agonist sein kann, der für den in mehreren Publikationen beschriebenen Effekt der schnellen Neurotrophin-vermittelten Depolarisation von Neuronen verantwortlich ist. Zudem ist klar, dass matureBDNF-Dimere auch nicht für die schnelle Aktivierung des trunkierten TrkB-Tl-Rezeptors in Gliazellen verantwortlich sein kann. Alle Versuche die BDNF-Form aufzuklären, die die TrkB-Nav 1.9 vermittelte Depolarisierung aktiviert, sind bislang nicht gelungen. Bestätigende und widersprechende Beobachtungen zur schnellen TrkB/Nav1.9 Interaktion werden auch von Kooperafionspartnem und in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. Deshalb kann davon ausgegangen werden, dass die Bearbeitung der TrkB/Nav1.9 Interaktion weiterhin sinnvoll ist. Jedoch muss erst der natürliche Ligand des Systems gefunden werden. Dennoch wurden im Rahmen des Projekts eine Vielzahl von Erkenntnissen über das BDNF-TrkB System gewonnen. So konnte in einer Kooperationsstudie gezeigt werden, dass der TrkB-Rezeptor bei der Integration von neugenerierten Nervenzellen in ein synaptisches Netzwerk von Bedeutung ist. Dieses Konzept wird in einem in vitro-Ansatz sehr erfolgreich weiter verfolgt. Eine Publikation ist in Vorbereitung. Es konnte auch ein Beitrag geleistet werden, um die Frage zu klären, ob die proBDNF-Form ein funktionelles Sekretionsprodukt des zentralen Nervensystems ist. Als größter Erfolg kann die Etablierung einer Methode angesehen werden, die es erlaubt Ca2+-Signale im Endoplasmatischen Retikulum direkt darzustellen. Diese targeted-esteraseinduced dye loading technique (TED) hat große Aufmerksamkeit erregt und internationale und nationale Kooperationen ermöglicht. Mit dieser Technik wird es möglich sein BDNF-TrkB-vermittelte Ca2+-Signale direkt zu lokalisieren und wird helfen dieses Projekt besser bearbeiten zu können.
Publications
- Neurotrophin-mediated rapid signaling in the central nervous system: mechanisms and functions. (2005) Physiology 20: 70-78
Blum, R., Konnerth, A.
- Requirement of TrkB for synapse elimination in developing cerebellar Purkinje cells. Bosman. (2006) Brain Cell Biol 1:87-101
Bosman, L.W., Hartmann, J., Barski, J. J., Lepler A., Noll-Hussong, M., Reichardt, L.F. Konnerth, A.
- A new non-disruptive strategy to target calcium Indicator dyes to the endoplasmic reticulum. (2008) Cell Calcium 44: 386-399
Rehberg, M., Lepier, A., Solchenberger, B., Osten, P., and R. Blum
- The luminal domain of p23 (Tmp21) plays a critical role in p23 cell surface trafficking. (2008) Traffic 9:1530-1550
Blum, R. and A. Lepier
