Künstliche RGD-Rezeptoren zum Eingriff in die Zell-Zell-Erkennung
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Förderprojektes gelang es neue ditopische Rezeptoren zur Erkennung RGD-haltiger Peptide zu entwickeln. Die große Herausforderung lag dabei in der Synthese unsymmetrisch funktionalisierter Pinzetten, die dann über einen geeigneten Abstandshalter mit einem Guanidiniocarbonylpyrrol-Kation verknüpft werden können. Nach vielen aufwändigen Synthesen und Optimierungen konnten zwar mehrere Rezeptoren erfolgreich hergestellt werden, aber die nachfolgenden Bindungsstudien mit RGD-haltigen Peptiden ergaben nicht die gewünschten hohen Affinitäten. Wird die Pinzette direkt über eine der beiden phenolischen OH-Gruppen des zentralen Hydrochinons über eine flexible Ethereinheit mit dem GCP-Kation verknüpft, scheint die Bindung der Arginineinheit in der Pinzette nicht mehr möglich zu sein. Die Affinitäten sind daher entsprechend schwach. Starrerer Abstandshalter, die sich z.B. über Click-Chemie einführen lassen, erfordern zum einen sehr viel höheren Syntheseaufwand und führen zum anderen letztendlich zu nur schlecht wasserlöslichen Rezeptoren, die sich nicht in reinem Wasser untersuchen lassen und zudem zur Bildung von Oligomeren und Polymeren neigen. Ausgehend von der Bisphosphat-Pinzette gelang zwar ebenfalls eine unsymmetrische Funktionalisierung der Pinzette, aber die abschließende Click-Chemie scheiterte, so dass sich nur ein Modellrezeptor ausgehend von einer Pinzetten-Vorstufe (der "angeschnittenen" Pinzette) herstellen ließ. Dieser zeigte aber bereits in UV-Bindungsstudien ein deutlich verbessertes Bindungsverhalten gegenüber RGD-haltigen Peptiden. Somit lässt sich festhalten, dass die ursprüngliche Idee des Projektes sinnvoll und zielführend war und ist. Ebenso konnten die wesentlichen synthetischen Herausforderungen erfolgreich bewältigt und erste Prototypen neuartiger RGD-Rezeptoren mit verbesserten Bindungseigenschaften hergestellt und untersucht werden. Der synthetische Aufwand ist aber deutlich höher als erwartet, so dass es nicht sinnvoll erscheint, das Projekt vor diesem Hintergrund trotz der erzielten Erfolge weiter zu führen.
