Bestimmung der Rolle von GTP-Cyclohydrolase 1/Dihydrobiopterin bei kältebedingter Langlebigkeit

• Antragsteller: Professor Dr. David Vilchez
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540723900

Das Altern geht mit Veränderungen in vielen zellulären Prozessen einher, die zu einem Verlust der Gewebeintegrität führen. Der Verfall somatischer Gewebe wie Darm, Muskeln und Nervensystem trägt zu verschiedenen Stoffwechsel- und neurodegenerativen Erkrankungen bei. Das Altern verringert auch die Funktion der Keimbahn und Fruchtbarkeit. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass das Altern ein regulierter Prozess ist, der durch konservierte Mechanismen verzögert werden kann. Somit kann die Erforschung von Langlebigkeitswegen zur Verlangsamung des Alterns unserer immer älter werdenden Gesellschaft von großem Nutzen sein. Zu diesem Zweck werden wir moderate Kälte Auswirkung, die eine der wirksamsten Maßnahmen zur Verlängerung der Lebensspanne ist, erforschen. Zuvor haben wir gezeigt, dass Kälte nicht nur die Lebensspanne verlängert, sondern auch die Fruchtbarkeit erhöht und krankheitsbedingte Proteinaggregation verzögert. Ein besseres Verständnis der kältebedingten Veränderungen kann daher Mechanismen aufdecken, die bei normaler Körpertemperatur manipuliert werden können, um so die Lebensqualität während des Alterns zu verbessern und Krankheiten vorzubeugen. Die Überexpression von kälteinduzierten Proteinen, wie z. B. des Proteasom-Aktivators PSME3 hat bei normalen Temperaturen positive Auswirkungen. Jedoch schränkt eine Überexpression von Proteinen das therapeutische Potenzial ein. Um dies zu überwinden, werden wir kälteinduzierte Metabolite erforschen, welche verschiedene Funktionen haben, wie z. B. die Bereitstellung von Treibstoff, strukturelle Unterstützung und die Modulation von Enzymen als Kofaktoren. Darüber hinaus können sie als Signalmoleküle innerhalb von Zellen und für die interzelluläre Kommunikation dienen. Wir denken, dass die Identifizierung kälteinduzierter Metabolite zur Entdeckung von Molekülen führen kann, die Langlebigkeit und Fruchtbarkeit verlängern und Krankheiten vorbeugen. Die Verabreichung dieser Metabolite bei normalen Temperaturen könnte dann ähnliche positive Auswirkungen haben. Wir haben Metabolomik und Proteomik kombiniert, um kälteinduzierte Stoffwechselwege zu definieren. Hierbei identifizierten wir den Metabolit Dihydrobiopterin (BH2) und sein limitierendes Enzym GTP-Cyclohydrolase 1 (CAT-4/GCH1) als potenzieller Mechanismus der kälteinduzierten Langlebigkeit. In diesem Antrag werden wir die Auswirkungen des CAT-4/BH2-Stoffwechsels auf die kälteinduzierte Langlebigkeit untersuchen und feststellen, ob die Verabreichung von BH2 die Alterung bei normaler Temperatur verzögert (Ziel 1). Dann werden wir die Mechanismen definieren, durch die der CAT-4/BH2-Stoffwechselweg die kältebedingten Auswirkungen auf die Alterung des Organismus reguliert (Ziel 2). Schließlich werden wir prüfen, ob die Anwendung von exogenem BH2 die krankheitsbedingte Proteinaggregation bei normalen und wärmeren Temperaturen in C. elegans und menschlichen Zellmodellen verzögern kann (Ziel 3).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen