Identifizierung der kardialen Klasse II Histondeacetylase-Kinase und Charakterisierung ihrer Rolle für Herzentwicklung und Myokardhypertrophie

• Applicant: Professor Dr. Johannes Backs
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2003 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5404593

Die pathologische Hypertrophie adulkter Kardiomyozyten (Myokardhypertrophie) als Antwort auf verschiedene kardiale Stressoren, wie erhöhte Druckbelastung oder Ischämie, ist durch eine Re-Programmierung fetaler Genexpressionsmuster charakterisiert. Im gesunden Myokard wird die Expression fetaler Gene durch die Assoziation von Klasse II Histondeacetylasen (HDACs) mit dem Transkriptionsfaktor MEF2 verhindert. Son entwickeln HDAC-defiziente Mäuse postnatal eine spontane und als Antwort auf Stressoren eine überschiessende Myokardhypertrophie. HDACs besitzen zwei konservative Serin-Phosphorylierungsstellen. Verschiedene kardiale Stressoren induzieren durch ihre Phosphorylierung die Dissoziation des HDAC:MEF2-Komplexes. Die Mutation dieser Stellen (von Serin zu Alanin) verhindert die Stressor-induzierte Expression fetaler Gene (Signal-resistente HDACs). Die HDAC-Kinase ist demnach von zentraler Bedeutung für die Regulation der Myokardhypertrophie. Ihre Inhibition stellt einen interessanten Therapieansatz dar. Da die Identität der kardialen HDAC-Kinase bisher unbekannt ist, ist es das Ziel des Projektes, diese aufzureinigen, zu identifizieren und mittels Expressionsanalysen zu charakterisieren. Es sollen dann HDACKinase überexprimierende und defiziente Mäuse generiert werden, um die Bedeutung der Kinase für die Herzentwicklung und Myokardhypertrophie zu verifizieren.

• DFG Programme: Research Fellowships