Asymmetrische Hydrierung von ß-Dehydroaminosäurevorstufen

• Applicant: Professor Dr. Detlef Heller
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2003 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5401063

Für die Darstellung von optisch angereicherte b-Aminosäuren - Verbindungen mit breiter biologischer Wirkung und stark zunehmender Bedeutung für die pharmazeutische Industrie - ist die stereoselektive homogene katalytische Hydrierung entsprechender b-Dehydroaminosäurevorstufen z. B. mit Komplexen des Rh bzw. Ru eine der vielversprechendsten Methoden. Von anderen Autoren und uns konnte in jüngster Zeit gezeigt werden, dass die Rh-Komplex-katalysierten Hydrierungen einerseits unter sehr milden Bedingungen ablaufen und andererseits die E-isomeren Ausgangssubstrate zu sehr hohen Enantioselektivitäten führen. Für die besonders interessanten b-arylsubstituierten Substrate gibt es nur eine kürzlich publizierte Arbeit, in der es gelang, mit Ru-Katalysatoren hohe ee-Werte zu erzielen. Ein großes Problem ist jedoch die bisher nicht gelungene Trennung dieser b-arylsubstituierten isomeren Z/EAusgangsgemische. Die Ursache für das in der Literatur bekannte Probleme liegt in der falschen Zuordnung des N,N-bis-acylierten Produktes als das E-Isomere, was in mehreren internationalen Arbeitskreisen bisher nicht bemerkt wurde. Wir können erstmals mit einer als Patent angemeldeten Methode die interessierenden E-isomeren ß-arylsubstituierten Substrate darstellen und charakterisieren. Dabei sind auch für die Peptidchemie geeignete Schutzgruppen und Ester einzubeziehen. Ziel des vorliegenden Antrages ist es, eine große Palette dieser bisher unbekannten Substrate darzustellen und die asymmetrische Hydrierung systematisch zu untersuchen, vorzugsweise mit kommerziellen Rh-Komplexen. Dabei stehen neben den zu erwartenden extrem hohen Enantioselektivitäten - vorzugsweise ausgehend von den bisher nicht verfügbaren E-isomeren Substraten - besonders kinetische Aspekte im Vordergrund. Auf der Basis dieser Befunde stehen geeignete Systeme für die geplanten mechanistischen Untersuchungen zur Verfügung. Die bisher ausschließlich aus unsrer Gruppe vorliegenden orientierenden Befunde sprechen eher für die "unsaturate route" als die in jüngerer Zeit für die Hydrierung analoger a-Aminosäurevorstufen wieder häufiger in der Literatur diskutierte "hydride route". Die Kombination der geplanten kinetischen und NMR-spektroskopischen Untersuchungen aber auch die Einbeziehung von Röntgenkristallstrukturanalysen führt zu einem wesentlich besseren Verständnis der zwar sehr aktuellen aber bisher nicht systematisch untersuchten asymmetrischen Hydrierung von b-substituierten b-Acylaminoacrylaten.

• DFG Programme: Research Grants