Generierung und Analyse eines Wilmstumor-Mausmodells mittels einer konditionalen und reversiblen knock-out Strategie

• Applicant: Dr. Christian Spangenberg
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2003 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5400497

Das beantragte Projekt hat zum Ziel, den Wilmstumor (WT oder Nephroblastom) einer molekulargenetischen in vivo-Analyse zugänglich zu machen. Da sich an der Pathogenese dieser malignen Nierentumorerkrankung des frühen Kindesalters modellhaft Faktoren einer gewebespezifischen Tumor-Prädisposition, -Initiation und -Progression analysieren lassen und bislang kein geeignetes WT-Modellsystem existiert, wurde damit begonnen, eine konditionale, reversible Wt1 knock-out Maus auf Basis des Tetrazyklin- (Tet-)Systems zu generieren. Unsere Strategie umfasst die Herstellung zweier Mauslinien, einer Effektor-Mauslinie (Wt1-Lokus ersetzt durch kodierende Sequenzen eines Tet-regulierbaren Transkriptionsfaktors) und einer Responder-Mauslinie (transgene Maus mit tet-regulierbarer Wt1-Expressionskasette), sowie deren anschließende Kreuzung In den konditionalen und reversiblen Wt1-/--Mäusen dazu genutzt werden, kritische Phasen der Embryonalentwicklung zu überbrücken und lebensfähige Mäuse zu erhalten. Das gezielte Abschalten der transgenen Wt1-Expression zu definierten Zeitpunkten soll dabei die Wt1-Inaktivierung durch Mutation simulieren. Wir denken, dass auf diese Weise erstmalig die Auswirkungen eines Wt1-Funktionsverlustes auf die WT-Pathogenese in einem definierten System in vivo studiert werden können und dadurch relevante Untersuchungen z.B. zur Organspezifität der WT-Genese und ihrer Reversibilität, durchgeführt werden können. Stellungnahme der Prüfungsgruppe (SFB): Das Teilprojekt befasse sich mit der molekulargenetischen Analyse des Wilmstumors bzw. Nephroblastoms und suche nach den molekularen Ursachen und Pathomechanismen, zur Ausbildung dieser malignen Nierentumorerkrankung der frühen Kindheit. In Teilprojekt C3 sei in der laufenden Förderungsperiode sehr erfolgreich gearbeitet und publiziert worden. Das Projekt befinde sich auf gutem Wege und lasse auch eine interessante Entwicklung erwarten. Die vorgesehene Tetrazyklinmethode zur einer konditionalen, reversiblen knock-out Maus sei hervorragend und werde nur wenigen Forschern eingesetzt - das Projekt nehme hier eine Vorreiterrolle ein. Zudem das Projekt mit dem WT-Kandidatengenen sehr interessante Targetgene. Das Projekt - 15 in der gesamten Breite der hier behandelten Aspekte von gleichbleibend hoher Qualität. exzellente Projekt werde zur Förderung empfohlen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Bernhard Zabel