Die Rolle von WT1 in der Entwicklung und Homöostase des Fettgewebes

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Karin Kirschner; Professor Dr. Holger Scholz
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539946993

Zwei Arten von Fettgewebe lassen sich unterschieden: Weißes Fett, das vor allem als Energiespeicher dient und braunes Fett, in dem die zitterfreie Wärmebildung erfolgt. Eine zentrale Rolle bei der Thermogenese in braunen Fettzellen spielt uncoupling protein 1 (UCP). UCP1 ist ein porenbildendes Molekül in der inneren Mitochondrienmembran, das den Protoneneinstrom von der ATP-Synthese entkoppelt, so dass Energie in Form von Wärme freigesetzt wird. Chronische Kälteexposition und β3-Rezeptoragonisten können sog. „beige“ Fettzellen, die zur Thermogenese befähigt sind, im weißen Fettgewebe induzieren. Dieses Phänomen wird als „Bräunung“ bezeichnet und hat wegen seinem Potenzial, Stoffwechselstörungen zu behandeln, großes Interesse erfahren. Kürzlich konnten wir nachweisen, dass Wilms-Tumor Protein WT1 die Bräunung von viszeralem (intraabdominalem) Fett unterdrückt. Das viszerale Fettgewebe heterozygoter WT1 Knockoutmäuse zeigt molekulare und morphologische Anzeichen von Bräunung einschließlich einer verstärkten Expression von UCP1. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung bewirkt die Überexpression von WT1 in differenzierenden braunen Fettvorläuferzellen eine Hemmung thermogener Gene. Der Transkriptionsfaktor WT1 wurde ursprünglich als Tumorsuppressor identifiziert. Weiterhin ist WT1 für die Entwicklung des Urogenitalsystems und verschiedener anderer Gewebe notwendig. Bei Mäusen ist eine homozygote WT1 Deletion embryonal letal. WT1 wird in Vorläuferzellen (Präadipozyten) des viszeralen Fettgewebes exprimiert, nicht jedoch in reifen Adipozyten. Ubiquitäre Wt1 Inaktivierung in adulten Mäusen bewirkt eine Atrophie des Fettgewebes und ein Multiorganversagen. Interessanterweise zeigen heterozygote Wt1 Knockoutmäuse im Vergleich zu ihren Wildtyp Wurfgeschwistern eine deutlich erhöhte Glukosetoleranz sowie eine geringere Leberverfettung unter Hochfettdiät. Ähnliche metabolische Veränderungen finden sich auch in anderen Tiermodellen mit verstärkter Bräunung des weißen Fettgewebes. Wir vermuten deshalb, dass die bessere Stoffwechselfunktion heterozygoter Wt1 Knockoutmäuse unter Hochfettdiät auf die Expression von UCP1 und anderen thermogenen Faktoren im viszeralen Fett zurückzuführen ist. Als Projektziel soll die Funktion von WT1 im viszeralen Fettgewebe näher charakterisiert werden. Es sollen Mäuse mit konditionaler Wt1 Inaktivierung in Präadipozyten hergestellt werden, um folgende Fragen zu klären: (i) Ist WT1 für die normale Entwicklung des viszeralen weißen Fettgewebes notwendig? (ii) Beeinflusst WT1-Verlust in weißen Fettvorläuferzellen die physiologische Reaktion auf metabolischen Stress und (iii) spielt dabei ggf. der Zeitpunkt der konditionalen Wt1-Inaktivierung eine Rolle? Weiterhin werden wir unter Verwendung der CRISPR/Cas9 Methode und anderer genomischer Techniken WT1 Zielgene in Präadipozyten identifizieren. Der zu erwartende Erkenntnisgewinn kann Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte bei Stoffwechselstörungen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen