Transformation hämatopoietischer Zellen durch HOX-Homeoboxgene
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Projektes wurden die molekularen Grundlagen der Leukämieentstehung durch die sogenannten HOX Proteine näher untersucht. HOX oder Homeoboxproteine sind wichtige Genregulatoren, die neben ihrer Rolle bei der Embryonalentwicklung auch die Ausbildung und Funktion des blutbildenden Systems (Hämatopoiese) kontrollieren. Eine überschießende HOX-Aktivität kann Ursache für die maligne Entartung von Blutzellen sein. Verschiedene HOX-Proteine bilden eine Familie und hier wurde zum ersten Mal der individuelle Beitrag der wichtigsten einzelnen HOX-Proteine bei der Leukämogenese charakterisiert. Dabei zeigte sich, dass fast alle Familienmitglieder eigenständig Leukämie auslösend sein können. Es wurde eine Methode etabliert, mit der sich untergeordnete Gene, die selbst wiederum durch HOX-Proteine reguliert werden, identifizieren lassen. Mit Hilfe dieser Technik konnte eine Kandidatenliste von, potentiell für die onkogene Wirkung der HOX-Proteine, verantwortlichen Genen erstellt werden. Darunter befand sich auch das vav2-Gen, das für einen Faktor mit bekannter Funktion bei Blutzelltumoren kodiert und das in Zukunft ein mögliches Angriffsziel für die Behandlung dieser Erkrankungen sein könne. Durch Untersuchung der Struktur-Funktionsbeziehung von zwei ausgewählten HOX-Proteinen konnte daneben die weit verbreitete Vorstellung widerlegt werden, HOX-Proteine seinen nur in Verbindung mit anderen Proteininteraktionspartnern in der Lage entsprechende Zielgene spezifisch zu erkennen. Tatsächlich sind diese Interaktionspartner aber universelle Hilfsmittel, die nicht die Spezifität, wohl aber die Effizienz der Genaktivierung durch HOX Proteine steuern und stellen somit einen potenziellen Ansatzpunkt für eine allgemeine „anti-HOX“ Therapie der Leukämie dar. Insgesamt hat dieses Projekt das Verstehen eines weit verbreiteten Transformationsmechanismus befördert und damit die Grundlage für weitere Untersuchungen mit dem Ziel einer therapeutischen Intervention geliefert.
Publications
- (2010) Leukemogenic transformation by HOXA-cluster genes, Blood, 115:2910-18
Bach C., Buhl S., Mueller D., García-Cuéllar M.P., Maethner E., and Slany R.K.
- (2012) HOX genes regulate Rac1 activity in hematopoietic cells through control of Vav2 expression, Leukemia
Breitinger C., Maethner E., Garcia-Cuellar M.P., Schambony A., Fischer K.D., Schilling K. and Slany R.K.
(See online at https://doi.org/10.1038/leu.2012.166) - (2012) The homeodomain region controls the phenotype of HOX-induced murine leukemia. Blood, 120(19):4018-4027
Breitinger C., Maethner E., Garcia-Cuellar M.P., and Slany R.K.
(See online at https://doi.org/10.1182/blood-2011-10-384685)
