Generierung und Analyse einer Knock-out-Maus für das Holocytochrom c Synthase-Gen (HCCS) und Untersuchungen zur Rolle dieses Gens bei der Infantilen Histiozytären Kardiomyopathie

• Applicant: Dr. Jörg-Detlef Drenckhahn
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2003 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5398029

Die infantile histiozytäre Kardiomyopathie (IHK) ist eine X-chromosomal dominant vererbte Erkrankung, die bei Mädchen in den ersten Lebensmonaten mit Symptomen der Herzinsuffizienz sowie Herzrhythmusstörungen einhergeht und häufig innerhalb der ersten 2 Lebensjahre zum plötzlichen Herztod führt. Man geht davon aus, dass die IHK bei Jungen bereits embryonal letal ist. Histologisch zeigt sich im Herzen eine knotenförmige Anreicherung von großen abgerundet Herzmuskelzellen, die eine deutlich erhöhte Zahl an Mitochondrien beinhalten. In biochemischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bei der Erkrankung eine Störung der mitochondrialen Atmungskette vorliegt, was zu einer kompensatorischen Überproduktion von Mitochondrien führt. Durch genetische Analysen verschiedener Patienten konnte auf dem X-Chromosom eine Region isoliert werden, in der das Gen für die Holocytochrom-c Synthase (HCCS) liegt. Dieses Enzym ist für den Elektronen-transport entlang der mitochondrialen Atmungskette essentiell, was es zu einem hervorragenden Kandidatengen für eine ursächliche Beteiligung an der IHK macht. Um genauere Einblicke in die Funktion der Holocytochrom-c Synthase innerhalb der Atmungskette zu erlangen, soll eine Knock-out-Maus generiert werden, in der das HCCS-Gen gezielt zerstört wird. Die Mäuse sollen dann auf kardiale Veränderungen sowie auf die Funktion der mitochondrialen Atmungskette hin untersucht werden. Man erhofft sich auf diese Weise sowohl entscheidende Aufschlüsse über die Entstehung der IHK sowie generell über die Pathogenese von Mitochondriopathien.

• DFG Programme: Research Fellowships