Synthese und Untersuchungen eines Inhibitors für Id-Proteine: Entwicklung eines neuen Antiangiogenesewirkstoffes
Final Report Abstract
Tumore benötigen eine funktionierende Blutversorgung um wachsen zu können. Während des Wachstums müssen Tumore daher die Bildung neuer Blutgefäße stimulieren. Tumorzellen sekretieren insbesondere unter sauerstoffarmen Bedingungen Wachstumsfaktoren, die Blutgefäßzellen (Endothelzellen) veranlassen sich zu vermehren und in das Tumorgewebe einzudringen, um dort neue Gefäße aufzubauen. Die Stimulierung mit diesen proangiogenetischen Wachstumsfaktoren muss in den Endothelzellen ein molekulares Programm starten, das diese invasiven Charakteristika vermittelt. Diese Programme werden unter anderem von den Transkriptionsregulatoren der Id-Familie reguliert. Die Proteine Id1 und Id3 werden nach Stimulation vermehrt von Endothelzellen produziert, und kontrollieren die Hochregulierung von Proteinen die das Zellwachstum und das Eindringen in Gewebe ermöglicht. Da Id-Proteine nicht von nicht stimulierten Endothelzellen in normalem Gewebe produziert werden, und notwendig für die Vermittlung des pro-angiogenetischen Signals mehrerer Wachstumsfaktoren sind stellen sie ideale Zielmoleküle für eine Antiangiogenese-Therapie dar. In dem Projekt wurde die Hochregulierung von Id1 in Endothelzellen verhindert indem zielgerichtet ein spezifischer Inhibitor, ein sogenanntes Antisensenukleotid, in die stimulierten Endothelzellen eingebracht wurde. Da Endothelzellen Antisensenukleotide nur schlecht aufnehmen wurde ein neuer Ansatz untersucht bei dem das Antisensenukleotid mit einem Peptid gekoppelt wurde das ein Oberflächenprotein auf stimulierten Endothelzellen erkennt, an dieses bindet und von den Zellen internalisiert wird. Die Behandlung von implantierten Tumoren in Mäusen mit dem Konjugat führte zu einem weitgehend nicht funktionalen Blutgefäßsystem in den Tumoren. Durch die eingeschränkte Versorgung mit Blut wuchsen die Tumore deutlich langsamer und zeigten außerdem eine erhöhte Sensibilisierung gegenüber Antitumor- Therapeutika. Das Konjugat alleine konnte darüber hinaus in einem weiteren Tumormodell wirksam die Metastasierung verhindern. Insgesamt konnte ein vollkommen neuer Therapeutischer Ansatz etabliert werden, der sich durch Austausch der Peptid oder der Antisensekomponente leicht auf andere Gewebe und andere Zielmoleküle übertragen lässt. Damit kann dieses Konzept zur Targetvalidierung für eine Vielzahl von Erkrankungen verwendet werden.
Publications
- Selective alphaparticle mediated depletion of tumor vasculature with vascular normalization. PLoS ONE 2, e267 (2007)
Jaggi, J. S., Henke, E., Seshan, S. V., Kappel, B. J., Chattopadhyay, D., May, C., McDevitt, M. R., Nolan, D., Mittal, V., Benezra, R. & Scheinberg, D. A.
- Peptide-conjugated antisense oligonucleotides for targeted inhibition of a transcriptional regulator in vivo. Nat Biotechnol 26, 91-100 (2008)
Henke, E., Perk, J., Vider, J., de Candia, P., Chin, Y., Solit, D. B., Ponomarev, V., Cartegni, L., Manova, K., Rosen, N. & Benezra, R.
