Auswirkung von GM-CSF auf die LPS-induzierte Signaltransduktion in Monozyten nach schwerem Trauma und hämorrhagischen Schock

• Applicant: Privatdozent Dr. Sascha Flohé
• Subject Area: Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery ; General and Visceral Surgery
• Term: from 2002 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5390975

Nach hämorrhagischem Schock, Polytrauma, Sepsis und großen elektiven Operationen kommt es früh zu einer Suppression des Immunsystems mit u.a. einer Reduktion der HLA-DR-Expression auf zirkulierenden Monozyten und einer reduzierten ex vivo Zytokinsynthesefähigkeit. Die z.B. durch hämorrhagischen Schock verursachten Veränderungen der Immunantwort können zu einer erhöhten Empfindlichkeit für infektiöse Stimuli führen. Der hämatopoetische Wachstumsfaktor Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimulierender Faktor (GM-CSF) kann auf Grund seiner Monozyten- und Makrophagen-aktivierenden Eigenschaften der Immunsuppression nach Schock entgegenwirken. GM-CSF kann in Monozyten die Bildung von mehreren proinflammatorischen Zytokinen nach LPS-Stimulation steigern, ohne diese selber zu induzieren. Der Mechanismus dieser Verstärkung der LPS-Wirkung, welche als "Priming" bezeichnet wird, ist weitgehend ungeklärt. Insbesondere ist unbekannt, ob GM-CSF seine Monozyten-aktivierende Wirkung in pathophysiologische Zuständen mit supprimierten Monozytenfunktionen entwickelt und ob hier die gleichen Mechanismen wirksam werden wie in normalen Monozyten. Im vorliegenden Antrag sollen daher die Mechanismen, die dem Priming von Makrophagen durch GM-CSF zugrunde liegen, untersucht werden. Vorläufige Resultate bieten Anhaltspunkte dafür, dass für das Priming der TNFa-Bildung von Monozyten durch GM-CSF die Aktivierung der MAP-Kinase ERK1/2 notwendig ist. Gegenstand des Projektes ist die Identifizierung Signaltransduktionskomponenten und Transkriptionsfaktoren, welche durch ERK1/2 beim Priming aktiviert werden. Dies soll zunächst in nativen Monozyten und Makrophagen-Zelllinien geschehen und dann mit der Wirkung eines hämorrhagischen Schocks immunsupprimiert sind. Schliesslich sollen in analoge Untersuchungen die GM-CSF-Wirkung von schwerverletzten Patienten verifizieren. Die dargestellten Untersuchungen sollen zum Verständnis der Wirkmechanismen von GM-CSF beitragen und seinen potentiellen therapeutischen Einsatz bei der postraumatischen Immunsuppression erhellen.

• DFG Programme: Research Grants