Mechanismen der Pilus-vermittelten Interaktion pathogener Neisserien mit Endothelzellen und deren Bedeutung für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

• Applicant: Professor Dr. Thomas F. Meyer
• Subject Area: Parasitology and Biology of Tropical Infectious Disease Pathogens
• Term: from 2002 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5390422

Bei der Translokation von Meningokokken über die Blut-HirnSchranke spielen die Typ IV Pili eine zentrale Rolle. Das 110 kDa große PilC-Adhäsin vermittelt dabei die Bindung des Erregers an endotheliale Zellen. Die Funktion von PilC wurde von uns bereits intensiv untersucht. Demnach bindet es an einen bisher unbekannten Rezeptor, der gleichermaßen von humanen Epithel- und Endothelzellen ausgeprägt wird. Wir konnten zeigen, dass sich der gesuchte Rezeptor in cholesterolreichen Lipidinseln, den Caveolae befindet. Bei der Interaktion von PilC bzw. piliierten Neisserien mit den Caveolae werden zelluläre Signalprozesse induziert, die den Infektionsprozess nachhaltig beeinflussen. Dies ist bedeutsam, da mikrovaskuläre Endothelzellen, wie sie auch im Gehirn vorkommen, besonders reich an Caveolae sind. Wir beabsichtigen unsere Arbeiten daher auf die Identifikation des Pilusrezeptors und die Analyse der von PilC induzierten zellulären Prozesse zu konzentrieren. Dabei werden wir unsere mit Gonokokken gewonnenen Erkenntnisse verstärkt auf das Meningokokken-Endothelsystem übertragen und sowohl spezifische Erregermutanten erzeugen als auch komplexere Endothelkultursysteme verwenden. Um die Rolle der Caveolae im Infektionsprozess genauer zu untersuchen und die zugrunde liegenden Mechanismen der Signalübertragung aufzuklären, werden wir neben pharmakologischen Inhibitoren auch RNA Interferenz anwenden. Schließlich werden wir auch die bakterielle Genregulation nach Bindung an caveoläre Strukturen analysieren. Dieses Vorhaben wird Aufschluss über die initialen molekularen und zellbiologischen Prozesse der Erreger-Endothel-Interaktion geben und damit Ansatzpunkte für neue pharmakologische Ansätze liefern.

• DFG Programme: Priority Programmes
• Subproject of: SPP 1130: Infections of the Endothelium
• Participating Person: Dr. Marieluise Kirchner