Untersuchungen zur Regulation der Zellproliferation durch den potentiellen Tumorsupressor HIPK2 ("Homeodomain-interacting protein kinase")

• Applicant: Professor Thomas G. Hofmann, Ph.D.
• Subject Area: Virology
• Term: from 2002 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5388772

Die akute promyelozytischen Leukämie (APL) resultiert aus einer chromosomalen Translokation, die u.a. zur Fusion des PML ("promyelocytic leukemia") Proteins und des Retinsäurerezeptors RARa Onkoprotein veranlaßt die Auflösung sog. "nuclear dots" (NDs), was einen Differenzierungsblock auf der Stufe der Promonozyten zur Folge hat. Die meisten APLs sind durch eine Differenzierungstherpie mit Retinsäure (RS) in Verbindung mit einem Deacetylase-Inhibitor zur Remission zu bringen, was die Rolle von Acetylierungsereignissen für die Sensitivität dieser Tumoren belegt. In Vorarbeiten konnte der Antragsteller zeigen, dass die humane Kinase HIPK2: (a) in NDs lokalisiert (b) abhängig von der Kinasefunktion Zellproliferation inhibiert, (c) durch UV-Strahlung aktiviert wird und den Tumorsuppressor p53 an Serin 46 phosphoryliert, (d) und so bei der UV-induzierten Apoptose involviert ist und (e) HIPK2 auch unabhängig von p53 Zellproliferation inhibiert (Hofmann et al.; 2002). Ziel des Projektes ist die Analyse des (I) durch HIPK2-vermittelten p53-unabhängigen Zelltodes, (II) Identifizierung der HIPK2-aktivierenden Signaltransduktionswege sowie (III) die Identifizierung weiterer HIPK2-Zielgene, Interaktoren und Substrate. Die Aufklärung der HIPK2-Wirkmechanismen soll die Entwicklung von HIPK2-aktivierenden niedermolekularen Substanzen ermöglichen, die zur Inhibition von unkontrolliertem Zellwachstum angewendet werden könnten.

• DFG Programme: Research Grants