Angeborene Immundeterminanten der Endemisierung des menschlichen Coronavirus

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Dorota Kmiec; Dr. Konstantin Sparrer
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537692645

Das angeborene Immunsystem ist eine wichtige Barriere gegen die Übertragung von Viren zwischen verschiedenen Spezies dar. Wichtige Teile des angeborenen Immunsystems sind das Interferon (IFN)-Systems und Autophagie. Erfolgreiche zoonotische Viren müssen diese Barrieren überwinden, um endemisch zu werden. Alle sieben Mitglieder der Familie der humanen Coronaviren (hCoVs) sind zoonotischen Ursprungs und vier von ihnen, HKU1, 2293E, OC43 und NL63 (auch als gewöhnliche Erkältungs-Coronaviren, ccCoVs bezeichnet), sind beim Menschen endemisch und verursachen wiederkehrende Atemwegsinfektionen. Das jüngste Mitglied der Familie, SARS-CoV-2, wurde im Jahr 2019 identifiziert. Seitdem traten allerdings schon mehrere Varianten (Variants of Concern; VOC) mit erhöhter Fitness und/oder Immunevasionseigenschaften auf. Unsere zentrale Hypothese ist, dass effizienter viraler Antagonismus menschlicher angeborener Immunantworten die initiale Ausbreitung und spätere Endemisierung zoonotischer Viren fördert. Die Familie der Coronaviren sind ein hervorragendes Modellsystem, diese Hypothese zu studieren. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass SARS-CoV-2 anfälliger für eine IFN-vermittelte Restriktion ist als ccCoVs, während die Resistenz gegen Autophagie ein gemeinsames Merkmal aller zoonotischen CoVs zu sein scheint. Zudem zeigen wir, dass eine spezifische Mutation in E der erfolgreichen Omicron Variante das Protein gegen Autophagie aktiver macht. Um die viralen und zellulären Determinanten einer erhöhten IFN-Resistenz endemischer Coronaviren zu verstehen und gemeinsame Merkmale und Unterschiede in den Autophagie-Escape-Mechanismen von Coronaviren aufzuklären, werden wir die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen wie ccCoVs und SARS-CoV-2 mit der IFN- (Ziel 1) und Autophagie- (Ziel 2) umgehen vergleichend analysieren SARS-CoV-2. Darüber hinaus wollen wir verstehen, wie verstärkter Autophagie-Antagonismus zum Erfolg von Omicron beigetragen haben könnte. Schlussendlich werden wir weiterhin aktuelle Entwicklungen und Varianten von SARS-CoV-2 verfolgen um Veränderungen in den Strategien die das Virus nutzt um die angeborene Immunantwort zu umgehen aufzuzeigen. Dies wird es uns erlauben auch zukünftige Varianten besser zu bewerten. Zusammenfassend werden unsere Ergebnisse Unterschiede und Ähnlichkeiten in den Strategien aufzeigen, die Coronaviren nutzen um das angeborene Immunsystem in seiner Arbeit zu behindern. Dabei werden wir Determinanten finden, die der Coronavirus-Endemisierung helfen (=Unterschiede zwischen pandemischen/endemischen Viren und VOC-Anpassungen) und Voraussetzungen für die Übertragung zwischen Arten (=Ähnlichkeiten aller Coronaviren) definieren. Die Analyse neu auftretender VOCs von SARS-CoV-2 wird wertvolle Einblicke in aktuelle und mögliche Wege seiner Anpassung an den Menschen geben. Insgesamt werden diese Daten die Risikobewertung und das endemische Potenzial neu auftretender zoonotischer Viren in Zukunft erleichtern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen