Molekulare Grundlagen der pankreatischen beta-Zellhypertrophie bei Tiermodellen mit Insulinresistenz

• Applicant: Dr. Jan Krützfeldt
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2002 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5374990

Insulinresistenz ist ein zentrales Merkmal beim Typ 2-Diabetes mellitus. Bei einer Reihe von Tiermodlelen wird Insulinresistenz von einer Hypertrophie der pankreatischen b-Zellen begleitet. Hierdurch wird eine kompensatorische Hyperinsulinämie ermöglicht und eine Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. Das genetische Programm der b-Zelle, das eine derartige Hypertrophie hervorruft, ist ebenso wenig bekannt wie die Faktoren, die es aktivieren. Neuere Daten zeigen, dass auch die b-Zelle zu den Zielorganen des Insulins gehört. Daher könnte eine Insulinresistenz der b-Zelle für die Hypertrophie ursächlich sein. Denkbar ist aber auch, dass Signale aus anderen Geweben oder aber Hyperinsulinämie die Hypertrophie der b-Zelle bewirken. Im vorliegenden Forschungsvorhaben soll nach Mechanismen gesucht werden, die bei der b-Zellhypertrophie von Bedeutung sind. An isolierten Inselzellen soll der Einfluss exogener Faktoren auf die Genexpression der b-Zelle untersucht werden. Die Bedeutung von Insulinresistenz bei der b-Zelle soll dabei durch den Vergleich von Wildtyp-Zellen und IRS-1-Knock-out-Zellen charakterisiert werden. Im nächsten Schritt soll b-Zellhypertrophie in einem in vivo Modell untersucht werden, das auf der orthotropen Transplantation Fluoreszenz-markierter Inselzellen basiert. Schließlich soll durch Microarrays ein genetisches Profil erstellt werden, das die Hypertrophie der b-Zelle bei verschiedenen Tiermodlelen mit Insulinresistenz kennzeichnet (ob/obMaus, IRS-1-Knock-out-Maus). Das Verständnis der Mechanismen, die an der Hypertrophie der b-Zelle beteiligt sind, könnte in Zukunft die Regeneration dekompensierter b-Zellen bei Patienten mit Typ 2-Diabetes ermöglichen.

• DFG Programme: Research Fellowships