Immunologische Effekte von niedrig dosiertem Hydrokortison im septischen Schock

• Applicant: Privatdozent Dr. Didier Keh
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2002 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5374891

• Final Report Year: 2008

Final Report Abstract

Ziel des DFG-Projekts war, Immuneffekte der Therapie mit niedrig dosiertem Hydrocortison (ndHC) bei Patienten mit septischem Schock zu untersuchen. In einer Substudie der multinationalen doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten CORTICUS-Studie, die die Wirksamkeit von ndHC im septischen Schock untersuchte, wurden 84 Patienten {42 Verum, 42 Placebo) in 14 Zentren im Berliner Raum in die Substudie eingeschlossen. Die Blutentnahmen erfolgten direkt vor Applikation der Studienmedikation und an den Tagen 3, 6, 12, 18 und 28. Von besonderem Interesse war hierbei die Frage, ob die Therapie mit ndHC zu einer verstärkten Immunsuppression führte und ob die Immunreaktionen bei Patienten mit und ohne relativer Nebennierenrindeninsuffizienz (rNNRI) Unterschiede aufwiesen. In der Gesamtschau zeigten die Ergebnisse eine sehr differenzierte und komplexe Wirkung von ndHC auf verschiedene Aspekte der Immunreaktion im Sinne einer Immunmodulation. Die Applikation von ndHC führte zur signifikanten Reduktion pro- (z.B. IL-6, IL8) und anti-inflammatorischer Zytokine (IL-10), zur Reduktion der Granulozytenaktivierung (CD11b), und im Trend zu niedrigeren löslichen E-Selektin- Plasmaspiegeln (Endothelaktivierung). In der Verumgruppe war IFN-y/IL-10-Qotient im Trend höher, der IL-6/IL-10-Quotient signifikant niedriger. In Endotoxin-stimulierten Monozyten wurde durch ndHC die Sekretion von TNF-a und IL-6 signifikant supprimiert (Endotoxin-Toleranz). Die Nitrit/Nitrat-Plasmaspiegel (induzierte Stickstoffmonoxid-Synthese) nahmen unter ndHC signifikant ab. Die Therapie führte zu keiner Reduktion der absoluten B- oder T-Helferzellzahl, zu keiner gesteigerten Apoptose in T-Helferzellen und zu keiner Proliferation von TH-2-Zellen. Die quantitative Rezeptorzahl von HLA-DR auf Monozyten war bei fast allen Patienten zu Beginn niedrig (Immunparalyse), ndHC inhibierte jedoch nicht den Anstieg der Rezeptorexpression im Verlauf. Die Therapie mit ndHC führte zu einem signifikanten Anstieg der Protein-CPlasmakonzentration, der DIC-Score als globaler Parameter der disseminierten Gerinnungsaktivierung war zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Bei 48 Patienten wurde eine Genexpressions- (DNA-Microarray) und Multiplex-Mediatorenanalytik vor und am dritten Tag nach Applikation der Studienmedikation durchgeführt. Es wurden 117 Gene identifiziert, deren Expression einen hoch signifikanten Unterschied zwischen der Verum- und Placebogruppe aufwiesen. Mit Ingenuity-Pathway-Analysen wurden Gengruppen identifiziert, die an pro- und antiinflammatorischen Immunreaktion beteiligt sind. In der Multiplex-Mediatorenanalytik fanden sich 5 durch ndHC signifikant reduzierte Zytokine (IL-2, IL-6, GMCSF, IFN-y, MCP-1), übereinstimmende Ergebnisse bei der Genexpression fanden sich für IL-1ß und IL-10. Die Analysen bilden derzeit die Grundlage für weitergehende Untersuchungen auf Transkriptions- und Proteinebene und sind noch nicht abgeschlossen. Patienten mit einer rNNRI {Cortisolanstieg

Publications

• Ahlers O, Volk H D, Sprung C L, Briegel J, Vogeser M, Wetzstein R, Gerlach H, and Keh D for the CORTICUS Berlin Study Group ADRENAL INSUFFICIENCY IN SEPTIC SHOCK - IMPACT ON THE IMMUNE SYSTEM 19th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 24-27 September, Barcelona, Intensive Care Medicine 2006:32, S280.
  
  
• B. H. Cuthbertson, C. L. Sprung, D. Annane, D. Keh, R. Moreno, M. Singer, K. Freivogel, Y. G. Weiss, J. Benbenishty, A. Kalenka, H. Forst, P. Laterre, K. Reinhart, D. Payen, J. Briegel, THE EFFECT OF ETOMIDATE ON ADRENAL RESPONSIVENESS AND MORTALITY IN SEPTIC SHOCK (CORTICUS), Intensive Care Medicine 2007:33, S28; 20th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober 2007, Berlin.
  
  
• C. Denke, M. Deja, S. Carstens, C. L. Sprung, D. Annane, J. Briegel, M. Vogeser, R. Moreno, M. Singer, O. Ahlers, and D. Keh for the CORTICUS Berlin Study Group, Effects of hydrocortisone on posttraumatic stress disorder after septic shock - Results from the CORTICUS Berlin Study Group28th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine, 18-21 März 2008, Brüssel.
  
  
• C. L. Sprung, D. Annane, D. Keh, R. Moreno, M. Singer, K. Freivogel, Y. G Weiss, J. Benbenishty, A. Kalenka, H. Forst, P. F. Laterre, K. Reinhart, B. H. Cuthbertson, D. Payen, and J. Briegel. Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock. N Engt J Med 358 (111): 124, 2008.
  
  
• C. L. Sprung, D. Annane, D. Keh, R. Moreno, M. Singer, K. Freivogel, Y. G. Weiss, J. Benbenishty, A. Kalenka, H. Forst, P. Laterre, K. Reinhart, B. H. Cuthbertson, D. Payen, J. Briegel CORTICOSTEROID THERAPY OF SEPTIC SHOCK (CORTICUS) Intensive Care Medicine 2007:33, S102; 20th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober 2007, Berlin.
  
  
• D. Annane, C. L. Sprung, D. Keh, R. Moreno, M. Singer, K, Freivogel, Y. G. Weiss, J. Benbenishty, A. Kalenka, H. Forst, P. Laterre, K. Reinhart, B. H. Cuthbertson, D. Payen, J. Briegel MINERALOCORTICOID EFFECTS OF HYDROCORTISONE IN SEPTIC SHOCK (CORTICUS) Intensive Care Medicine 2007:33, S30; 20th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober 2007, Berlin.
  
  
• M. Vogeser, J. Briegel, D. Annane, D. Keh, R. Moreno, M. Singer, K. Freivogel, Y. G. Weiss, J. Benbenishty, A. Kalenka, H. Forst, P. Laterre, K. Reinhart, B. H. Cuthbertson, D. Payen, C. L. Sprung, MAXIMUM RESTORATION OF INACTIVE CORTISONE TO ACTIVE CORTISOL IN PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK (CORTICUS), Intensive Care Medicine 2007:33, S27; 20th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober 2007, Berlin.
  
  
• O. Ahlers, C. L. Sprung, J. Briegel, H. D. Volk, D. Annane, R. Moreno, M. Singer, R. Rueb, T. Engelhardt, H. Gerlach, and D. Keh for the CORTICUS Berlin Study Group IMMUNE EFFECTS OF HYDROCORTISONE IN SEPTIC SHOCK - RESULTS FROM THE CORTICUS BERLIN STUDY GROUP, Intensive Care Medicine 2007:33, S5; 20th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober 2007, Berlin.
  
  
• R. Moreno, C. L Sprung, D. Annane, D. Keh, M. Singer, K, Freivogel, Y. G. Weiss, J. Benbenishty, A. Kalenka, H. Forst, P. Laterre, K. Reinhart, B. H. Cuthbertson, D. Payen, J. Briegel TOTAL SOFA SCORE IN PATIENTS WITH SEPTIC SHOCK: RESULTS OF THE CORTICUS STUDY Intensive Care Medicine 2007:33, S186; 20th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober 2007, Berlin.
  
  
• S. Weber-Carstens, S. Koch, C. L. Sprung, D. Annane, J. Briegel, M. Deja, R. Moreno, M. Singer, H. Gerlach, O. Ahlers, and D. Keh for the CORTICUS Berlin Study Group HYDROCORTISONE AND CRITICAL ILLNESS MYOPATHY (CIM)/ POLYN EURO PATH Y (CIP) IN SEPTIC SHOCKRESULTS FROM THE CORTICUS BERLIN STUDY GROUP 20m Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine, 7-10 Oktober, Berlin, Intensive Care Medicine 2007:33, S29.
  
  
• T. Engelhardt, O. Ahlers, C. L. Sprung, J. Briegel, H, D. Volk, D. Annane, R. Moreno, M. Singer, H. Gerlach, and D. Keh for the CORTICUS Berlin Study Group, IMMUNE EFFECTS OF HYDROCORTISONE IN SEPTIC SHOCK - RESULTS FROM THE CORTICUS BERLIN STUDY GROUP, Infection 2007:35, 19; 3rd International Congress 'Sepsis and Multiorgan Dysfunction', September 5-8 2007, Weimar.