Charakterisierung des Stoffwechsels im hypertrophierenden Muskel

• Antragsteller: Professor Dr. Franz Schilling, seit 4/2024
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie ; Biochemie und Physiologie der Tiere ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537214107

Fettleibigkeit ist weltweit für 4 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich und steht in engem Zusammenhang mit körperlicher Inaktivität und dem Verlust von Muskelmasse und -kraft. Widerstandstraining setzt einen starken Anreiz für Muskelhypertrophie und eine gleichzeitige Reduzierung des Körperfetts. Neben Fettleibigkeit könnten auch andere Muskelschwundkrankheiten, die mit dem Abbau von Muskelproteinen einhergehen, von einem besseren Verständnis der metabolischen Veränderungen bei Muskelhypertrophie profitieren. Ein direkter Zusammenhang zwischen Muskelhypertrophie und Magerkeit ist nicht offensichtlich, auch wenn Personen mit hypertrophen Muskeln einen erhöhten Energieverbrauch aufweisen. Dieser Effekt ist auch bei Tieren zu beobachten, bei denen Muskelhypertrophie aufgrund (natürlicher oder induzierter) genetischer Mutationen mit geringem Körperfettanteil einhergeht. Die Veränderung des Stoffwechsels aufgrund von Muskelhypertrophie ist derzeit nicht geklärt. Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass diese mit einer höheren Glukoseaufnahme, einem Anstieg des glykolytischen Flusses und der Laktatproduktion einhergeht. Diese metabolische Umprogrammierung ähnelt derjenigen von Tumoren da beide im Vergleich zu normalem Gewebe auch unter aeroben Bedingungen mehr Glukose aufnehmen und mehr Laktat produzieren (Warburg Stoffwechsel). In diesem Projekt wollen wir Einblicke in die metabolische Umprogrammierung bei Muskelhypertrophie in zwei Mausmodellen gewinnen, indem wir eine Kombination von Methoden verwenden, die zuvor bei Messungen des Tumorstoffwechsels eingesetzt wurden. Dies geschieht in Mausmodellen, die eine Überlastung spezifischer Muskeln oder ein Doppel-Knockout-Modell für Muskelhypertrophie beinhalten. Um ergänzende dynamische Messwerte des Warburg-Stoffwechsels zu erhalten, werden wir zunächst die Glukoseaufnahme mithilfe von [18F]FDG-PET-Bildgebung überwachen. Zweitens wird mithilfe von hyperpolarisierter [1-13C]Pyruvat-MR-Spektroskopie die Umwandlung von Pyruvat in Laktat observiert. Drittens werden MR-Spektroskopie-Messungen durchgeführt, um Einblicke in den Gehalt und die Veränderungen muskelbezogener Metaboliten zu erhalten. Dazu zählen Erkenntnisse über den Einbau von Glukose in Glykogen, den Gehalt an intra- und extramyozellulären Lipiden und die Aufbaurate von Phosphokreatin. Ergänzt wird dies durch ex-vivo-Analysen von Muskelgewebe (Transkriptomik, Proteomik, Histochemie) und NMR-Spektroskopie. Dieses Projekt wird das Wissen über Veränderungen im Stoffwechsel hypertropher Muskeln erweitern, und kann Erkenntnisse zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes, Sarkopenie, Duchenne-Muskeldystrophie und Kachexie liefern. Auch können diese Informationen dazu beitragen, das Training zur Gewichtsabnahme zu optimieren. Fettleibigkeit ist ein Problem für eine wachsende Zahl von Menschen, und Erkenntnisse darüber, wie Muskelhypertrophie Menschen mit Fettleibigkeit helfen kann, können erhebliche Auswirkungen auf die Gesellschaft haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Karsten Hiller; Professor Dr. Henning Wackerhage
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Frits van Heijster, bis 4/2024