Die Rolle von Co-Repressoren bei akuter myeloischer Leukämie

• Applicant: Professor Dr. Jörn Lausen
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2002 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5371305

Die akuten Leukämien des Menschen entstehen aus Blutvorläuferzellen, die zu malignen Zellen entarten. Als Ursache für die Entstehung einiger Leukämieformen konnten chromosomale Translokationen in den Blutvorläuferzellen von Patienten ermittelt werden. Durch diese chromosomalen Umlagerungen kommt es zur Fusion von Genen und zur Expression von Fusionsproteinen mit neuen Eigenschaften. Ein wiederkehrendes Thema ist dabei die Transformation eines aktivierenden Transkriptionsfaktors in einen transkriptionellen Repressor. Zum Beispiel wird bei der Translokation t(8/21) der aktivierende Transkriptionsfaktor AML1 mit dem ETO-Gen fusioniert. Dieses Fusionsprotein ist in der Lage durch Interaktion mit Co-Repressoren wie N-CoR, SMART und Sin3 einen Repressorkomplex zu rekrutieren und die Transkription von Genen zu reprimieren. Die Identifizierung und Charakterisierung der am AML/ETO Repressorkomplex beteiligten Proteine, sowie die strukturelle Analyse der Protein:Protein Interaktionsdomänen soll neue Ziele für die Chemotherapie aufdecken. Um die Interaktionsmotive zwischen AML1/ETO und den bekannten Co-Represoren zu bestimmen werden Deletionsmutanten sowohl in vitro auf ihre Interaktion gestestet. Anschließend wird die dreidimensionale Struktur der Interaktionsdomänen durch NMR-Analyse aufgeklärt. Außerdem werden mit Hilfe eines Protein:Protein Interaktionsscreens bisher unbekannte Interaktionspartner im AML/ETO-Co-Repressorkomplex aufgespürt werden.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA