Trafficking des C5a Rezeptors während experimenteller Sepsis und nach Trauma

• Applicant: Professor Dr. Markus Huber-Lang
• Subject Area: Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery
• Term: from 2002 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5368964

Während der schweren Sepsis oder nach schwerem Trauma finden sich Veränderungen des angeborenen Immunsystems, die insbesondere mit einer Dysfunktion der zellulären Abwehr und einer unkontrollierten Aktivierung der Complementkaskade einhergehen. Das dabei exzessiv gebildete Anaphylatoxin C5a spielt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der systemischen Entzündungsreaktion, sowie begleitenden Zell- und Organfunktionsstörungen, die häufig tödlich enden. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen der Sepsis- oder Trauma-induzierten Neutrophilendysfunktion sind bislang kaum erforscht. In eigenen Studien zeigten Neutrophile bei C5a-Exposition oder experimenteller Sepsis deutliche Zeichen einer "Neutrophilenparalyse" (reduzierte Chemotaxis/Phagozytose/"oxidative burst"/Bakterizidie), die durch eine C5a Blockade normalisiert werden konnte und dadurch zu einer Verbesserung der Überlebensrate führte. In weiterführenden Untersuchungen soll nun die Entschlüsselung der zugrunde liegenden intrazellulären Signaltransduktionswege zeigen, an welcher Stelle C5a bzw. die experimentelle Sepsis Funktionsstörungen des Neutrophilen bewirkt? Hauptziele sind dabei entscheidende Schnittstellen der funktionell wichtigsten Transduktionswege (cAMP, PKC, MAPK, P13-K). Mittels immunmodulatorischer anti-C5a Behandlung sollen dann entsprechende intrazelluläre Veränderungen auf ihre Reversibilität überprüft werden. Darüber hinaus soll durch eine weitreichende GenMicroarray Analyse die Exprimierung der Transduktionsenzyme und Entzündungsproteine im Neutrophilen während des Sepsisverlaufs bestimmt werden. Bei Bewilligung der Projektverlängerung soll in einem Traumamodell (Thoraxtrauma) das Regelwerk der weitgehend unbekannten posttraumatischen Neutrophilenfunktionsstörung eingehend untersucht werden.

• DFG Programme: Independent Junior Research Groups