Funktion des Gens der autosomal-rezessiven polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD) in der Organogenese
Final Report Abstract
Polyductin/Fibrocystein und Polycystin 2 (Pkd2 Genprodukt) kolokalisiert am primären Cilium von Epithelzellen. Es wird postuliert, dass beide Proteine Teil desselben oder paralleler zellulärer Signalübertragungswege sind, die für die korrekte Ausbildung der Nephrone und anderer Gewebestrukturen von großer Bedeutung sind. Wir wollen durch die Verpaarung der Pkhd1ex40 Mausmutante mit einer Pkd2 heterozygoten Maus testen, ob die Einführung einer Haploinsuffizienz eines weiteren gut charakterisierten Nierenzystengens möglichenweise zu einem zystischen Nierenphänotyp führt. Das modifizierte Genprodukt in der homozygot mutierten Pkhd1ex40 Maus führt in der Niere zur Ausbildung einer regelrechten funktionellen Anatomie, während der Verlust von Pkhdl Exon 40 in der Leber die Fehlentwicklung der Gallengänge und eine kongenitale hepatische Fibrose induziert. Unser Mausmodell zeigte keine aberrante Ciliogenese. Das PKD2-Gen kodiert ein Membranprotein (Caiciumkanal), welches zusammen mit dem Genprodukt von PKD1 an der Morphogenese der renalen Tubuli beteiligt ist. Mutationen in beiden Genen sind für die autosomal dominante polyzystische Nierendegeneration verantwortlich. Heterozygote PKD2 Mäuse haben eine erhöhte Mortalität (überleben 75- 88 Wochen), allerdings wird dies nicht durch Zystenbildung in Niere, Leber und Pankreas verursacht, sondern wahrscheinlich durch die Entstehung von Aneurysmen. Homozygote Pkd2 defiziente Tiere sind nicht lebensfähig und versterben pränatal ab Tag E 13.5. Heterozygote PKD2 Mäuse wurde uns von Professor Dworniczak/Münster zur Verfügung gestellt. Wir haben durch Verpaarung von Pkhd1ex40*+/- und Pkd2+/- Mäuse alle benötigten, gleichalte Tiere mit folgendenen Genotypen (WT, Pkhdlex40+/-, Pkhdlex40+/-7 Pkd2+/- und Pkd2+/-) hergestellt. Die Tiere wurden im Alter von 6 Monaten getötet und die Anzahl der Zysten untersucht. Makroskopisch waren keine Zysten in keinem der Genotypen zu erkennen. Nur in weniger als 20% der Pkd2+/- und Pkhdlex40+/-7 Pkd2+/- waren sehr kleine Zysten mikroskopisch zu erkennen. Es war In diesem Alter kein Unterschied zwischen beiden Genotypen zu erkennen. Ältere Tiere aller 3 Genotypen (WT, Pkhd1-ex40+/-(Pkhd1ex40+/-/ Pkd2+/- und Pkd2+/-) werden in Kürze analysiert, da sie mittlerweile 11 Monate alt sind.
Publications
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