Die Identifizierung und Charakterisierung des Krankheitsgens für die autosomal dominant vererbte Spastische Paraplegie mit Kopplung zu Chromosom 14q (SPG3)

Spastische Paraplegie ist ein heterogenes Syndrom, verursacht bei mehreren Formen durch Demyelinisierung der Pyramidenbahnen. Die erste Kopplung unter den autosomal-dominanten Formen gelang mit Chromosom 14q (FSP1 bzw. SPG3). Unsere frühere Zusammenarbeit mit Jean Weissenbach / Genoscope führte zur Identifizierung von drei europäischen SPG3-Stammbäumen, die eine minimale Kandidatenregion mit 40 Genen definieren, und zur Sequenzierung dieser Region im Humanen Genom-Projekt durch Genoscope. In Fortsetzung dieser Kooperation wollen wir nun das SPG3-Gen identifizieren, indem weitere Mikrosatelliten und Haplotypen charakterisiert, vollständige cDNAs bzw. Splice-Varianten durch RACE-PCR gewonnen, und die Kandidatengene auf genomische Sequenz und Expression analysiert werden. Mit Hilfe des French National Sequencing Center in Genoscope glauben wir, das SPG3-Gen innerhalb eines Jahres identifizieren zu können. Dann wird die Erforschung der Pathogenese von SPG3 nur in Frankfurt fortgeführt. Wir beabsichtigen, für das SPG3-Protein polyklonale Peptid-Antikörper zu entwickeln und die Expression in mehreren Geweben und Stadien zu studieren. Expressionskonstrukte des normalen/mutierten SPG3-Gens zur Transfektion primärer Neuronenkulturen und zur Generierung transgener Mäuse sind ein weiteres Ziel.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen