Nutzung des Potenzials allosterischer Modulation des 5-HT2A-Rezeptors als neues Paradigma für die Behandlung von Schizophrenie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Peter Kolb; Aida Shahraki, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535852441

Schizophrenie ist eine chronische psychische Erkrankung, die etwa 1 % der Weltbevölkerung betrifft und die Lebenserwartung der Patient:innen senkt. Die Krankheit äußert sich durch positive, negative und kognitive Defizite. Antipsychotika sind das Herzstück der Behandlung. Sie wirken hauptsächlich auf die Unterfamilie der aminergen Rezeptoren, die zur Klasse A der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Typische Antipsychotika sind Dopamin-D2-Rezeptor (D2R)-Antagonisten und weisen erhebliche Limitationen auf. Atypische Medikamente hingegen antagonisieren teilweise den D2R und andere aminerge Rezeptoren, vor allem den Serotonin-5-HT2A-Rezeptor (5-HT2AR). Sie sind besser in der Lage, die negativen Symptome und kognitiven Defizite zu lindern und werden intensiv erforscht. Dies hat den 5-HT2AR zu einem der wichtigsten Zielrezeptoren für antipsychotische Medikamente gemacht. Trotz der Vorteile der atypischen Antipsychotika leiden schizophrene Patient:innen immer noch unter verschiedenen positiven, negativen und kognitiven Symptomen und Nebenwirkungen. Daher sind wirksame Behandlungen für Schizophrenie (verbessertes Nebenwirkungsprofil, Heilung der Mehrheit der Patient:innen und der Krankheitssymptome) eine enorme Herausforderung. Das Problem liegt, zumindest teilweise, in der Polypharmakologie - der Fähigkeit eines Moleküls, an mehrere Ziele zu binden und zu aktivieren, wodurch Antipsychotika Ungleichgewichte in den Neurotransmitterpfaden und eine ungünstige und nicht selektive Regulierung verursachen. Aufgrund der großen Sequenz- und Strukturähnlichkeit der orthosterischen Bindungstasche von aminergen Rezeptoren ist es sehr schwierig, selektivere Medikamente zu finden. Daher sollten neue Paradigmen für die Wirkstoffentwicklung erforscht werden. Eine solche Strategie, die im Mittelpunkt dieser Studie steht, besteht darin, selektive allosterische Modulatoren für den 5-HT2AR zu finden und so die Wirkung der orthosterischen Liganden zu optimieren. Solche allosterischen Modulatoren können, wenn sie zusammen mit bekannten Antipsychotika eingesetzt werden, die Wirkung an den gewünschten Zielen selektiver machen. Unser Hauptziel ist es, selektive negative allosterische Modulatoren des 5-HT2AR zu finden, die zusammen mit antipsychotischen Medikamenten eingesetzt werden können, um deren Wirkung zu optimieren. Wir werden computergestützte und experimentelle Methoden kombinieren. Der allgemeine Arbeitsablauf zur Verfolgung dieses Ziels besteht darin, 1) potenzielle allosterische Taschen des 5-HT2AR zu untersuchen, 2) ein virtuelles Hochdurchsatz-Screening durchzuführen, 3) die Zielselektivität der ausgewählten Verbindungen in zellbasierten Assays zu testen und ihre Bindeorte zu validieren, 4) den chemischen Raum zu nutzen, um weitere negative allosterische Modulatoren zu finden und zu verstehen, was die Bindung bestimmt, und 5) eine Struktur-Aktivitäts-Beziehung herzustellen, um die Treffer zu optimieren und endgültige allosterische Liganden zu entwerfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen