Profilerstellung der Glucokortikoidrezeptor-Aktivierung nach SARS-CoV-2 Infektion

• Antragsteller: Dr. Nils Gassen; Professor Dr. Marcel Müller
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535619751

Coronavirus disease-2019 (COVID-19) stellt eine anhaltende Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Die Einführung von Impfstoffen, antiviralen Medikamenten (Paxlovid, Molnupiravir) und entzündungshemmenden Glukokortikoiden (GK) wie Dexamethason haben zu einer geringeren Sterblichkeit sowie besseren Behandlungsresultaten geführt. Dennoch werden zugängliche Behandlungen für diejenigen benötigt, die nur begrenzten Zugang zu Impfstoffen oder teuren Medikamenten haben, sowie für diejenigen, bei denen es aufgrund eines Impfversagens zu einer Durchbruchsinfektion kommt. Das Auftreten von neuartigen SARS-CoV-2-Varianten, die Rezeptor- bzw. Immunflucht-Mutationen aufweisen, sowie die zusätzliche Bedrohung durch neu auftretende Viren, machen die Suche nach breit wirksamen, auf Wirtsproteine-gerichtete antivirale und/oder entzündungshemmende Medikamente erforderlich. GK wurden während der SARS-CoV-2-Pandemie weltweit erfolgreich bei COVID-19 Erkrankten eingesetzt. Jedoch sind Zeitpunkt sowie Dosierung der GK-Behandlung von entscheidender Bedeutung. So wurde bei COVID-19 Patienten mit milden Verläufen nachweislich eine gesundheitliche Verschlechterung durch eine GK-Therapie gezeigt. Wie genau GK die SARS-CoV-2 Replikation und die Virus-Wirt-Interaktionen auf mechanistischer Ebene beeinflussen ist weitgehend unerforscht. Unsere veröffentlichten und vorläufigen Studien zeigen, dass SARS-CoV-2 den durch GK aktivierten, evolutionär konservierten Glukokortikoid-Rezeptor (GR)-Signalweg moduliert und den zellulären Immunstoffwechsel stört, um ein optimales Milieu für die Virusvermehrung zu schaffen. Im vorgestellten Projekt wollen wir zeigen, dass der GR-Signalweg ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer GR-modulierender Medikamente darstellt, die eine kombinierte antivirale sowie entzündungshemmende Eigenschaft besitzen. Um unser Ziel einer GR-basierten Therapie zu erreichen, planen wir zunächst die Dynamik der GR-Signaltransduktionskaskade zu definieren, indem wir die verschiedenen Stadien der GR-Aktivierung während einer SARS-CoV-2-Infektion in Zellkulturmodellen untersuchen. Zweitens wollen wir neuartige essenzielle Wirtsproteine immun-metabolischer Stoffwechselwege während definierter GR-Aktivierungszyklen in SARS-CoV-2-infizierten Epithel- und Immunzellen bestimmen. Drittens planen wir die neu identifizierten, zellulären GR-Wirtsproteine durch gain- und loss-of-function Experimente zu bestätigen, SARS-CoV-2-relevante Proteininteraktionen zu verifizieren sowie GR-basierte Behandlungsstrategien unter Verwendung von Zellkulturen sowie Patienten-basierten Organoiden zu testen. Durch die Charakterisierung der mechanistischen Details der GR-Signalübertragung während der SARS-CoV-2-Infektion wollen wir zelluläre Proteine identifizieren, die als Ziele für neuartige Medikamente mit kombinierter antiviraler und immunmodulierender Funktion dienen und langfristig die Entwicklung von personalisierten Behandlungsschemata möglich machen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen