Spenderspezifische Immunsuppression / Toleranzinduktion durch Expression von löslichem Allo-MHC Klasse I Antigen mittels adenoviralem Vektorsystem
Final Report Abstract
Das Arbeitsprogramm konnte erfolgreich abgearbeitet und die Daten erfolgreich publiziert werden. Die aufwendige Entwicklung eines adenoviralen Vektors zur Expression spenderspezifischer MHC Klasse I Moleküle zur Modulation der Immunantwort kann dabei ebenfalls als erfolgreich bewertet werden. Trotz der zum Teil anderslautenden Publikationen zur Anwendung adenoviraler Vektoren, muß der Einsatz dieses Vektorsystems in der Transplantations- und damit auch in der immunologischen Forschung äußerst kritisch gesehen werden. Wie in unseren Versuchen eindeutig belegt, führt die Injektion eines funktionsfähigen adenoviralen Vektors zu einer exorbitanten Expression des Endprodukts, ein Ergebnis auf das wir initial sehr positiv gestimmt waren. Im weiteren Verlauf der Versuche zeigten sich aber auch die Limitierungen, die mit diesem Vektor verbunden sind, in Form einer nicht zu unterschätzenden Stimulation des Immunsystems, daß die Sensitivität der verwendeten Bioassays an seine Grenzen stoßen ließ. Als ausgesprochen positiv bewerten wir die Tatsache, daß trotz der unspezifischen Immunstimulation ein positiver spenderspezifischer Effekt nach Expression der löslichen MHC-Moleküle auch in diesem Modell möglich war. Im weiteren haben wir uns bemüht weniger immunogene Vektoren zu etablieren wie z.B. adenoassoziierte Viren (AAV). Diese ebenfalls in meinem Labor erfolgreich hergestellten Vektoren erwiesen sich aber als zu inkonstant in ihrem Expressionsverhalten, so daß die erzielten Ergebnisse z.T. wenig reproduzierbar waren. Als Schlußfolgerung der Versuche bleibt die Erkenntnis, daß lösliche MHC Klasse I Moleküle eine spenderspezifische Immunsuppression im Empfänger induzieren können oder eine hyperakute Abstoßung verhindern können. Letzteres wird in Zukunft von herausragendem Interesse sein, da der Anteil an multisensibilisierten Empfängern mit positivem Crossmatch immer weiter wächst. Meine Arbeitsgruppe wird sich daher auch in Zukunft mit gentherapeutischen Ansätzen in der Transplantation beschäftigen und die Entwicklung geeigneter Vektoren auch im Kontext mit sensibilisierten Empfängern vorantreiben. Die derzeitig neueste Entwicklung aus meiner Arbeitsgruppe, immortalisierte Stammzellen als Vektoren zu etablieren, wird in absehbarer Zukunft ausführlich dargestellt werden.
