Charakterisierung der pro-resolvierenden Eosinophilen-Untergruppe bei menschlicher Arthritis und ihre Regulierung durch antirheumatische Behandlung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Aline Bozec; Professor Dr. Georg Schett
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535009434

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine schwere entzündliche Gelenkerkrankung mit mangelhafter Rückbildung. Zuvor haben wir gezeigt, dass allergisches Asthma eine Auflösung der Arthritis bewirken kann und dass die Ausschaltung von Eosinophilen durch Anti-IL-5-Antikörper, die bei Asthmapatienten eingesetzt werden, bei RA-Patienten einen Schub auslösen kann. Wir haben gezeigt, dass auflösende Eosinophile (rEos) ständig in den Gelenken vorhanden sind und zur Gewebehomöostase beitragen, während induzierte Eosinophile (iEos) nur als Reaktion auf eine Entzündung auftreten, z. B. bei allergischen Reaktionen in den Atemwegen, und proinflammatorische, zerstörerische Eigenschaften aufweisen. Wir haben auch gezeigt, dass die Hochregulierung von auflösenden Eosinophilen (rEos) klassische Makrophagen in alternativ aktivierte Makrophagen umwandelt und den Einstrom von Neutrophilen in experimentellen Arthritis-Modellen begrenzt. In diesem Antrag werden wir diese Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen übertragen und die funktionelle Rolle der eosinophilen Untergruppen bei RA-Patienten analysieren, die noch keine Behandlung erhalten haben oder einer solchen ausgesetzt sind. Während angeborene Immunzellen wie Makrophagen und neutrophile Granulozyten bei RA nach einer antirheumatischen Therapie gut charakterisiert sind, ist über die Veränderungen der pro-resolvierenden Eos bei menschlicher Arthritis, d. h. bei aktiver Erkrankung und in Remission, nichts bekannt. Unsere vorläufigen Daten aus der konfokalen Mikroskopie haben gezeigt, dass rEos, definiert als EPX+ EAR1+ Zellen, spezifisch in der Synovialis von RA-Patienten im Remissionsstadium auftreten. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens werden wir zunächst die eosinophilen Untergruppen durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung im Blut von RA-Patienten in der aktiven Phase der Arthritis oder in Remission phänotypisch charakterisieren. Anschließend werden das Expressionsprofil, die Stoffwechselzustände und das Sekretom von rEos und iEos bei RA-Patienten beschrieben, die mit konventionellen Antirheumatika wie Methotrexat, gezielten synthetischen Antirheumatika wie JAK-Inhibitoren und biologischen synthetischen Antirheumatika wie TNF-Inhibitoren behandelt werden. Ein besonderer Schwerpunkt wird auf dem Vergleich von RA-Patienten liegen, die auf das Medikament ansprechen, und solchen, die nicht darauf ansprechen. Schließlich planen wir, die proresolvierende Funktion der Eosinophilen auf die Makrophagenpolarisierung zu beschreiben, was durch das Screening von Synovialproben von Patienten mit CyTOF auf Objektträgern und konfokaler Mikroskopie ergänzt wird, um rEos und iEos im entzündlichen Gewebe zu lokalisieren und die Expression ihrer assoziierten Proteine zu bestimmen. Zusammengenommen werden diese Ergebnisse den zellulären und molekularen Mechanismus von rEos bei RA-Patienten aufklären und dadurch pro-resolvierende Zielmoleküle bei Arthritis definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen