Entschlüsselung der Rolle von SorCS1 im neuronalen Transport

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Guido Hermey
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534273114

Veränderungen in dem Gen SorCS1 sind mit Synaptopathien, wie Morbus Alzheimer und Autismus, assoziiert. Das Transmembranprotein SorCS1 interagiert mit synaptischen Proteinen und seine Ablation verändert die Oberflächenexpression synaptischer Proteine. Dies lässt auf eine wichtige Rolle bei der Lokalisierung von synaptischen Komponenten schließen. Obwohl die vorgeschlagene Funktion als neuronaler Sortierungs-Rezeptor weithin akzeptiert wird, sind die Mechanismen, wie SorCS1 die Sortierung anderer Transmembranproteine vermittelt, nur unvollständig verstanden, und interagierende zytosolische Adaptor-Proteine nur unzureichend beschrieben. Alternatives Spleißen erhöht die molekulare Diversifizierung, und es wird angenommen, dass Spleißvarianten synaptischer Proteine einen Zell- und Synapsen-spezifischen Code definieren. Alternatives Spleißen verleiht SorCS1 funktionelle Komplexität, da es zu Rezeptoren mit identischen extrazellulären und transmembranen Anteilen, aber unterschiedlichen zytoplasmatischen Domänen führt. Letztere enthalten unterschiedliche Interaktionsmotive für verschiedene Adaptor-Proteine. Daher vermitteln die Spleißvarianten höchstwahrscheinlich unterschiedliche Funktionen. Der relative Beitrag der verschiedenen SorCS1-Spleißvarianten zu bestimmten Sortierungswegen und ihre spezifischen Interaktionen sind noch nicht bekannt. Wir wollen entschlüsseln, ob SorCS1-Spleißvarianten überlappende, komplementäre oder getrennte Funktionen erfüllen, die zu einer Aufgabenteilung oder zu unabhängigen Rollen führen. Unsere vorläufigen Studien zeigen die neuronale Expression von SorCS1-Varianten mit unterschiedlicher subzellulärer und somatodendritischer Lokalisation. In diesem Antrag werden wir die Hypothese testen, dass die verschiedenen SorCS1-Varianten in unterschiedlicher Weise an der Zielsteuerung neuronaler Proteine beteiligt sind. Die geplanten umfassenden und systematischen Untersuchungen werden ein reichhaltiges Kompendium interagierender und sortierter Zielproteine von SorCS1 Varianten liefern. Unsere Ergebnisse sollen SorCS1-Varianten in neuronale Sortier- und Interaktionsnetzwerke integrieren und die zugrundeliegenden Regulationsmechanismen definieren. Das Projekt zielt darauf ab, ein allgemeines Konzept zu entwickeln, wie Sortierungs-Rezeptoren die Zielsteuerung von anderen Transmembranproteinen vermitteln. Somit wird das Projekt das Wissen über neuronale Transportprozesse erweitern, die, wenn sie gestört sind, neuronalen Krankheiten zugrunde liegen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen