Ein systemmedizinischer Ansatz zur Bewertung funktioneller Stoffwechselveränderungen während der Entwicklung und des Fortschreitens von Leberzirrhose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Nikolaus Berndt; Dr. Madlen Matz-Soja
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie ; Medizininformatik und medizinische Bioinformatik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534075507

Die Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) zeichnet sich als potenziell führende Ursache für chronische Lebererkrankungen in der westlichen Welt ab. Die Pathogenese von NASH manifestiert sich typischerweise in der Akkumulation von Triglyceriden in Hepatozyten, gefolgt von einer chronischen Entzündung, die in etwa 20 % der Fälle zu unterschiedlichen Graden von Fibrose und potenziell zur Entwicklung von Zirrhose und Leberversagen führen kann. Während der Progression von NASH weist die Leber eine bemerkenswerte metabolische Reservekapazität auf, die es ihr ermöglicht, über einen längeren Zeitraum eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen aufrechtzuerhalten. Diese bemerkenswerte Anpassungsfähigkeit der Leber beruht auf einer Hochregulation metabolischer Kapazitäten in der schrumpfenden Hepatozytenpopulation in der Fibrose. Das Auftreten einer metabolischen Dysfunktion der Leber, begleitet von klinischen Manifestationen wie Gelbsucht, Aszites oder neurologischen Störungen, tritt erst ein, wenn diese Kompensationsmechanismen versagen und die erhöhte metabolische Aktivität auf zellulärer Ebene nicht mehr ausreicht, um den Rückgang der Nährstoff- und Sauerstoffversorgung aufgrund struktureller Veränderungen des Lebergewebes zu kompensieren. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, das komplexe Zusammenspiel zwischen strukturellen und funktionellen Veränderungen während der Progression von NASH umfassend zu erforschen. Hierzu werden die zellulären und strukturellen Veränderungen in verschiedenen Mausmodellen für Leberfibrose untersucht, um ihre Auswirkungen auf die Leberfunktion zu evaluieren und die Übertragbarkeit auf den Menschen zu prüfen. Durch die Integration von funktionellen Assays und computergestützter Modellierung werden wir analysieren, inwieweit die zellulären und strukturellen Veränderungen die kurz- und langfristige Regulation des zentralen Leberstoffwechsels beeinflussen. Mithilfe von Proteomik-Daten aus Leberproben sowie histologisch gewonnenen Strukturdaten werden individualisierte Lebermodelle auf zellulärer und Gewebeebene erstellt. Diese Modelle dienen dazu, den funktionellen Leberstoffwechsel zu bewerten und die Ergebnisse mittels biochemischer Assays zu validieren. Basierend auf unseren Voruntersuchungen vermuten wir, dass strukturelle Veränderungen, die zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion führen, zum Teil durch metabolische Anpassungen auf zellulärer Ebene kompensiert werden können. Erst wenn ein kritischer Punkt erreicht ist und die zelluläre Kompensation der strukturellen Verschlechterung nicht mehr ausreichend ist, treten klinische Symptome auf. Um die Übertragbarkeit des Tiermodells auf die menschliche Situation zu untersuchen, werden die verschiedenen Stadien der Tiermodelle mit unterschiedlichen klinischen Kohorten (verschiedene Fibrose-, Steatose- und Entzündungsgrade) hinsichtlich ihrer Proteom- und strukturellen Eigenschaften sowie funktionellen Stoffwechselaktivitäten verglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen