HLA class II transgenic mice as an in-vivo model to characterize the CD4 T cell response in pemphigus vulgaris

• Applicant: Professor Dr. Rüdiger Eming
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5337318

Pemphigus vulgaris (PV) stellt eine blasenbildende Autoimmunerkrankung der Haut dar, welche aufgrund des ausgeprägten Haut- und Schleimhautbefalls potentiell lebensbedrohlich ist. Die derzeitige Therapie besteht in einer unspezifischen Immunsuppression, die mit zahlreichen unerwünschten Wirkungen verbunden ist. Die Bindung zirkulierender Autoantikörper an Desmoglein 3 (Dsg3), ein epidermales Adhäsionsprotein, führt zur Ausbildung intraepidermal lokalisierter Blasen. Die Bedeutung autoreaktiver T-Zellen in der zellulären Immunpathogenese ist noch weitgehend ungeklärt. Zahlreiche epidemiologische Studien haben eine Assoziation zwischen dem Auftreten von PV und den HLA Klasse II Allelen DR0402-DQ8 bzw. dem DR14, DQ0503 Haplotyp aufzeigen können. Dagegen sind die Allele DR7-DQ2/2 im Vergleich zur gesunden Bevölkerung bei PV-Patienten unterrepräsentiert. Die Zielsetzung der geplanten Untersuchungen ist es, HLA Klasse II DR0402-DQ8 und HLA II DR7-DQ2/2 transgene Mäuse, welche zusätzlich den humanen CD4 Rezeptor besitzen, mit humanem Dsg3 zu immunisieren. Unter Verwendung von T-Zellhybridomen sollen Dsg3-reaktive T-Zellantworten und T-Zellepitope des Desmoglein 3 identifiziert werden. Bindungsmotive der immunogenen Epitope werden durch Alaninsubstitutionen charakterisiert und sog. altered peptide ligands (APL) werden zur Modifikation der autoreaktiven T-Zellen i.S. einer Immundeviation bzw. Anergieerzeugung eingesetzt. Ein weiterer Ansatz wird die Immunisierung der Mäuse mit dendritischen Zellen (DC), zur Induktion regulatorischer T-Zellen sein. Die Erkenntnisse über die zellulären Mechanismen der Immunpathogenese des PV haben wesentliche Bedeutung für die Entwicklung spezifischer Therapieansätze dieser Autoimmunerkrankung.

• DFG Programme: Research Fellowships