Lebergerichteter Zytokin-Gentransfer: Einfluss auf die Hepatitis B Virus Replikation

• Applicant: Professorin Dr. Ulrike Protzer
• Subject Area: Virology
• Term: from 2001 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5329790

Virusinfektionen wie die chronische Hepatitis B Virus (HBV) Infektion stellen eine wichtige Indikation für gen- oder immuntherapeutische Ansätze dar. Aus der klinischen Erfahrung weiss man, dass eine Stimulation des Immunsystems, z.B. durch die Gabe von Interferon, zur Viruselimination führen kann. In Tierexperimenten und in vitro wurde gezeigt, daß Zytokine die HBV-Replikation in Hepatozyten effektiv hemmen. Systemische ZytokinGaben bzw. eine systemische Zytokin-Freisetzung ist jedoch von hohen Nebenwirkungen begleitet. Das Ziel des beantragten Projektes ist es, antivirale Zytokine lokal in der Leber zu exprimieren und dadurch die HBV Replikation zu unterbinden. Dies soll ermöglichen, die antiviral wirksamen Mechanismen der Immunmediatoren genauer zu charakterisieren. Zunächst sollen die Zytokine Interferon beta, Interferon gamma und der Interferon-induzierte Protein IRF-1, später auch TNFa, IL-12 und IL-18, nach adenoviralem Gentransfer exprimiert werden. Die Expression soll selektiv in Hepatozyten unter einem Tetrazyklin-regulierbaren Promotor erfolgen. In vitro an geeigneten Zellinien und primären Leberzell-Präparationen, sowie in vivo in Mäusen soll untersucht werden, i) welche Zytokine nach lokaler Expression die HBV-Replikation hemmen und inwieweit es hierbei zur Leberschädigung kommt, ii) welcher Schritt im HBV-Replikationszyklus durch diese Zytokine inhibiert wird und iii) welche intra- und extrazellulären antiviralen Mechanismen beteiligt sind. Die gewonnenen Erke

• DFG Programme: Research Grants