Pathomechanismus des Leigh-Syndroms

• Applicant: Dr. Sabine Hofmann-Thiel
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5318244

Defekte im Surf1-Gen verursachen ein schweres neurodegeneratives Krankheitsbild bei Neugeborenen und Kleinkindern, das sogenannte Leigh-Syndrom (LS). Das LS äußert sich in Form schwerster psychomotorischer Entwicklungsstörungen und führt meist innerhalb der ersten Lebensjahre aufgrund einer respiratorischen Defizienz zum Tode. Neuropathologische Besonderheit sind fokale, bilateral symmetrische Läsionen in subkortikalen Gehirnregionen. Die biochemische Basis der Neurodegeneration ist eine generalisierte Erniedrigung der mitochondrialen Cytochrom-c-Oxidase (COX), des terminalen Enzymkomplexes der mitochondrialen Atmungskette. Surf1 ist in der mitochondrialen Innenmembran lokalisiert, ist selbst jedoch keine Untereinheit der COX. Es wird spekuliert, daß Surf1 eine Rolle bei der Assemblierung und/oder Stabilisierung des multimeren COX-Komplexes in der mitochondrialen Innenmembran spielt. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die molekulare Funktion des Surf1-Proteins bei der Aufrechterhaltung der COX-Aktivität sowie die molekularen und zellulären Mechanismen der gehirnspezifischen Neurodegeneration zu studieren. Die Entwicklung einer Surf1-Knockout-Maus soll als Modellsystem für diese Untersuchungen dienen. Die Zugänglichkeit zu vitalem Gewebe unterschiedlicher Entwicklungsstadien ermöglicht dabei die Untersuchung entwicklungs- bzw. organspezifischer Veränderungen auf struktureller, metabolischer, funktioneller oder genregulatorischer Ebene. Anhand eines neuen Ansatzes zur zellulären Manipulation, der TAT-Peptid vermittelten Proteintransduktion, wollen wir zudem versuchen, die COX-Aktivität in Surf1-defizienten Zielzellen durch Transduktion eines wild-type Surf1-Proteins zu rekonstituieren. Langfristig gesehen wäre die TAT-vermittelte Proteintransduktion ein potentieller und vielversprechender Ansatz für eine Proteintherapie menschlicher Erkrankungen.

• DFG Programme: Research Grants