Bedeutung der hypoxisch bedingten intrauterinen Leptinsynthese für das postnatale Leben
Final Report Abstract
Die abschließende 2-jährige Antragsperiode hatte zum Ziel, die Möglichkeiten der Korrektur einer fötalen Fehl-Programmierung des Stoffwechsels durch zielgerichtete Beeinflussung hypoxieregulierter Prozesse am Leptinsystem zu evaluieren. Dies erfolgte einerseits durch invitro Untersuchungen an primären humanen Trophoblasten unter einer die plazentare Syntheseleistung limitierenden Hypoxie. Andererseits erfolgte eine longitudinale Studie in vivo zur Evaluation des Vorhandenseins einer plazentaren und fötalen Hypoxie bei experimenteller Plazentainsuffizienz sowie der verbundenen Dysregulation der Leptin- und IGF-Systeme. Unsere zentrale Hypothese war, dass eine ausreichende plazentare HIF1alpha-Stimulation in utero die plazentare Leptin-Synthese und den Leptintransport zum Feten steigert, und sich damit die negativen Folgen einer fetalen Hypoleptinämie im Hinblick auf die Programmierung von Leptin- und Insulinresistenz bei adulten Tieren abschwächen lässt. Unser in vitro Versuch (Projektteil 1) zeigte eine Induktion der phosphorylierten Form des HIF1alpha-Proteins durch 0,1% und 1% Sauerstoffkonzentration in primären humanan Trophoblasten. Gleichzeitig wurde die Genexpression von Bcl2 induziert, aber nicht die von p53. Dies könnte letztlich einen Apoptoseschutz bedeuten. Eine Induktion der HIF1alpha Genexpression bei 0,1% Sauerstoff zeigt, dass HIF1alpha nicht wie erwartet nur auf Proteinebene, sondern auch auf Genebene reguliert ist. Die Leptin-Genexpression sind sowohl bei Hyperoxie (21% Sauerstoff) als auch bei Hypoxie (0,1% / 1% Sauerstoff) tendenziell vermindert. Hypoxie erhöht somit nicht die Leptin-Genexpression in Trophoblasten. Vor diesem Hintergrund waren die Erfolgsaussichten des Versuchs einer indirekten Induktion der Leptin-Genexpression in der Plazenta durch plazentare HIF1alpha Überexpression, so wie im Projektteil 4 ursprünglich vorgesehen, als eher gering einzuschätzen, so dass Projektteil 4 zurückgestellt wurde. Unsere longitudinale in vivo Studie am Modell der bilateralen Ligatur der Aa. uterinae bei der schwangeren Ratte (Projektteil 2) erbrachte bei unauffälligen plazentaren HIF1alpha Proteinkonzentrationen eine starke Verminderung der Leptin-Genexpression sowohl in der Ligatur (LIG)- als auch der Schein-Operations (SOP)-Gruppe. Die Genexpression des kurzen plazentaren Leptin-Rezeptors (ObR-a), der fakultativ als Leptintransporter über die Plazenta dient, war nicht verändert. Die zirkulierenden Leptinkonzentrationen der operierten Muttertiere waren leicht erhöht, die Leptinwerte der LIG- und SOP-Nachkommen vermindert. Zusammenfassend stand der Leptin-Expressions-Abfall in der Plazenta nicht in Zusammenhang mit plazentarer HIF1alpha-Aktivierung, aber mit verminderten Leptin-Werten bei den Föten. Das Muttertier stellt nicht signifikant mehr Leptin zur Verfügung und die Expression des fakultativen transplazentaren Transporters ist in allen Gruppen gleich. Hinsichtlich des fötalen Leptinhaushalts zeigt sich zusätzlich eine Erhöhung der Genexpression der kurzen Form des Leptin-Rezeptors in der Leber der LIG-Föten. Dieser Rezeptor kann Leptin binden und (z.B. über die Blut-Hirn-Schranke) transportieren sowie zur Leptin-Degradation beitragen. Somit könnte dieses Ergebnis zusätzlich auf eine verminderte Leptinwirkung durch erhöhte Degradation in den LIG-Föten hinweisen. Ein Zusammenhang mit einer Erhöhung von HIF1alpha kann jedoch nicht hergestellt werden.
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