Differentielle Interaktionen von Flavonoiden mit ABC-Transporten des Multi-Drug-Resistenz Tpys: Wege zu maßgeschneiderten Transport-Inhibitoren

• Applicant: Professor Dr. Rolf Gebhardt
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2001 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5313722

ABC-Transporter spielen bei vielen physiologischen und pathologischen Transportvorgängen eine große Rolle. Klinisch besonders interessant sind Vertreter des Multi-Drug-Resistenz Typs, die das Ausschleusen von Cytostatika aus Tumorzellen bewirken und auf diese Weise die Wirksamkeit einer Chemotherapie vermindern. Aus diesem und anderen Gründen stellt die Suche nach Hemmstoffen von ABC-Transportern eine große Herausforderung dar. Natürliche Flavonoide scheinen strukturabhängig ABC-Transporter zu hemmen, wobei die Bindung wahrscheinlich im Bereich der ATP-Bindungs-Cassette (ABC) erfolgt. Um optimale, auf die Hemmung spezifischer Transporter zugeschnittene Flavonoidderivate synthetisieren zu können, soll die Bindung an ausgewählte Transporter bzw. die ATP-Bindungsstelle mittels Affinitätsmarkierung, NMR-Spektroskopie und gezielter Mutagenese umfassend charakterisiert und modelliert werden. Die gewonnenen Informationen sollen zusammen hat einem partiell kombinatorischen Ansatz zur Synthese von maßgeschneiderten Inhibitoren auf Basis des Flavonoidgerüsts verwendet werden. Es wird erwartet, daß das Projekt grundlegende Erkenntnisse über die molekulare Architektur von ABC-Transportern, die Interaktion mit natürlichen und maßgeschneiderten Flavonoid(derivat)en und neuartige potente Inhibitoren wichtiger ABC-Transporter liefert.

• DFG Programme: Research Grants