Konsequenzen einer nitratinduzierten vaskulären Bildung von Peroxynitrit

• Applicant: Professor Dr. Thomas Münzel
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2001 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5311074

Trotz guter anti-ischämischer Wirkung organischer Nitrate bei der Akutgabe ist die chronische Therapie durch eine rasche Toleranzentwicklung limitiert. Frühere Untersuchungen belegen, daß die NTG-induzierte Vasorelaxation zum Teil über Freisetzung von Prostacyclin (PGI2) bedingt ist. Verantwortlich hierfür ist möglicherweise eine NO vermittelte Stimulation der COX-1 bzw. der Prostaglandinsynthase. NO führt weiterhin zu einer Phosphorylierung des Thromboxanrezeptors, was wiederum durch die cGMPabhängige Kinase vermittelt wird. Untersuchungen aus unserem Labor belegen, daß durch die chronische Gabe von NTG die vaskuläre Superoxidbildung gesteigert wird und die Aktivität der cGMP-abhängigen Kinase drastisch reduziert ist. Superoxid reagiert mit NO freigesetzt aus NTG zu Peroxynitrit. Peroxynitrit wiederum führt über eine Tyrosin-Nitrierung der Prostacyclin Synthase zu einer Inhibition der PGI2S-Aktivität. Die gleichzeitig beobachtete Verminderung der Aktivität der cGMP-abhängigen Kinase kann zu einer vermehrten Thromboxan-induzierten Vasokonstriktion führen. Somit wird postuliert, daß zumindest eine Toleranzentwicklung auf eine Verschiebung der Balance zwischen vasodilatierend bzw. vasokonstriktorisch wirksamen Prostaglandinen in Richtung Vasokonstriktion zurückzuführen ist. Langfristiges Ziel ist es, durch die genaue Kenntnis der Mechanismen der Nitrattoleranz neue therapeutische Zugänge zur Verhinderung dieses klinisch relevanten Problems zu schaffen.

• DFG Programme: Research Grants