Struktur-, Lokalisations-, Metabolismus- und Ligandenabhängige funktionelle Selektivität von GPCRs für Stoffwechselintermediate (C06*)

• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421152132

Unser Projekt wird Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen und strukturellen Anforderungen ausgewählter Immunzell-GPCRs, die durch Stoffwechselintermediate aktiviert werden, für deren (Lokalisierungs- und Agonistenabhängigen) Signaldynamiken liefern. Da der intrazelluläre Stoffwechsel kompartmentalisiert ist und damit lokal Agonisten von metabolite-sensing GPCRs generiert, werden wir (i) den Succinatrezeptor, (ii) den 5-Oxo-Eicosatetraensäurerezeptor und (iii) den GPR84, einen Rezeptor für mittelkettige Fettsäuren, analysieren. Wir werden Förster- und Biolumineszenz-Resonanz-Energietransfer in heterologen Expressionssystemen nut-zen, um zwischen der Signaltransduktion eines GPCRs von der Plasmamembran oder intrazellulären Kompartimenten aus zu unterscheiden, sowie um Einblicke in Rezeptorkonformationsänderungen in lebenden Zellen zu erhalten. Anschließend werden wir die verschiedenen Herangehensweisen anwenden, um GPCR-Trafficking und -Signaltransduktion in CRISPR/Cas9-Genom-editierten aus THP1- oder iPSC-abgeleiteten Makrophagen zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1423: Strukturelle Dynamik der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion
• Antragstellende Institution: Universität Leipzig
• Teilprojektleiterin: Privatdozentin Dr. Claudia Stäubert