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Projekt
B03 Gerüstzusammensetzung und Flüssigkeitsdruck in rezellularisierten Leber- und Pankreastumoren
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Jing Guo; Dr. Karl Herbert Hillebrandt
Fachliche Zuordnung
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513752256
Der Einfluss der mechanischen Eigenschaften der extrazellulären Matrix (ECM) auf die Progression von Leber- und Pankreastumoren findet zunehmende Beachtung. So sind beispielsweise chronische Lebererkrankungen durch ausgeprägte strukturelle Veränderungen der ECM gekennzeichnet, die zu einer erhöhten Gewebesteifigkeit führen. Hepatozelluläre Karzinome entwickeln sich vorrangig in steifen Lebern, was darauf schließen lässt, dass Veränderungen in der ECM die Entstehung von Tumoren begünstigen können. Ähnliche Veränderungen der ECM-Struktur beeinflussen die Tumorproliferation und Chemoresistenz beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas, welches häufig mit einer ausgeprägten desmoplastischen Reaktion einhergeht. Unter dem Einfluss der veränderten ECM werden mechanosensitive, onkogene Signalwege aktiviert, die die mechanische Wechselwirkung zwischen Zellen und ECM dynamisch beeinflussen. Diese veränderten Mechano-Signalwege lösen eine maligne Transformation, kollektive multizelluläre Migration und die Angiogenese unreifer undichter Gefäße aus, die den intratumoralen Flüssigkeitsdruck erhöhen. Unsere Haupthypothese ist, dass Tumorentwicklung, -wachstum und -progression von der den Tumor beherbergenden ECM durch Variation ihrer viskoelastischen Eigenschaften reguliert werden können. Die genauen Mechanismen der gegenseitigen mechanischen Einflüsse zwischen Zellen und ECM sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Bisher wurden 3D-Modelle noch nicht systematisch und longitudinal durch multiparametrische quantitative MRT (qMRI) und Multifrequenz-MR-Elastographie (mMRE) untersucht. Daher werden wir in B03 die Zusammensetzung der Matrix sowie den Flüssigkeitsdruck in de- und rezellularisierten Leber- und Pankreastumoren modulieren. Zunächst werden wir dafür einen Bioreaktor entwerfen, der in ein Tabletop-MRT-Scanner für die qMRI/mMRE-Bildgebung integriert werden kann. Anschließend werden wir die biophysikalischen Eigenschaften von de- und rezellularisierten humanen Leber- und Pankreastumoren untersuchen. Zusammen mit anderen Projekten in der Forschungsgruppe werden wir Genexpressionsprofile (B01), ECM-Proteomik (A02), Quantifizierung von mechanischem Stress (C03) und histologische Daten für die Analyse zellulärer Beweglichkeit (A03) generieren, um die Rolle der Biomechanik für die Tumorprogression zu bestimmen. Innerhalb der Forschungsgruppe ist B03 für die Entwicklung eines MRE-tauglichen Bioreaktors verantwortlich, der die Untersuchung der biophysikalischen Eigenschaften von Geweben bei kontrollierten Perfusionszuständen ermöglicht. Zusätzlich wird B03 mittels gewebe-basierter 3D-ECM für Tumormodelle zu einem tieferen Verständnis über mechanische Tumor-Umgebungs-Wechselwirkungen beitragen. Letztendlich soll B03 helfen, bildgestützte mechanische Biomarker zu identifizieren, die sich zur frühzeitigen Erkennung und Vorhersage von Veränderungen der mechanischen Eigenschaften der Tumornische eignen, die Tumorfortschritt und Behandlungsresistenz beeinflussen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
