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Projekt
Neuroblastom als pädiatrisches Tumormodell: die mechanische Nische in vivo bei Zebrafischen und Patienten
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Angelika Eggert; Dr. Anja Heeren-Hagemann
Fachliche Zuordnung
Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513752256
Das Neuroblastom ist eine schwer zu behandelnde, bösartige Krebserkrankung im Kindesalter, die vom sympathischen Nervensystem ausgeht. Hochrisikotumoren mit ungünstiger Prognose sind extrem aggressiv und metastasieren zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in Knochen, Knochenmark und Leber, während sich Niedrigrisiko-Neuroblastome meist spontan zurückbilden oder in gutartige Formen ausdifferenzieren. Bisher wurde angenommen, dass die Kommunikation zwischen Tumorzellen und dem umgebenden Gewebe einschließlich der extrazellulären Matrix (EZM) ausschließlich auf einer biochemischen Signalübertragung beruht. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die mechanischen Eigenschaften der Tumorumgebung direkt zellinterne Mechanotransduktionswege wie z.B. den YAP/TAZ/Hippo Signalweg aktivieren können. Diese bisher kaum untersuchte Interaktion könnte die Tumorprogression und das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen und damit eine wichtige Rolle für den Krankheitsverlauf spielen. Unsere Hypothese lautet daher, dass die biophysikalischen Eigenschaften der mechanischen Tumornische zur Progression, Differenzierung, Metastasierung und/oder Therapieresistenz beim Neuroblastom beitragen. Projekt B01 wird die mechanischen Eigenschaften und die entsprechenden Mechanotransduktionswege in primären und rezidivierten Neuroblastomen und deren Metastasen im Kontext ihrer Gewebeumgebung bei Patienten sowie in Zebrafischmodellen für metastasiertes Neuroblastom charakterisieren. Zu diesem Zweck werden wir (i) die Rasterkraftmikroskopie (AFM) einsetzen, um die Viskoelastizität einzelner Tumorzellen aus Zebrafisch-Tumoren und menschlichen Zelllinien zu quantifizieren (mit A01, A03), (ii) eine Zell- und Kernformanalyse (CeNuS, A03) einzelner Zellen durchführen, um Mobilitätszustände (Jamming-Transition) in histologischen Schnitten von menschlichen Tumorproben oder ganzen Zebrafischen und lebenden Zellen in transplantierten Zebrafischembryonen zu bestimmen und (iii) die Viskoelastizität von primären und sekundären Tumoren mittels Mikro-MR-Elastographie (µMRE) in transgenen Zebrafischen (mit C02) und nach vitaler Dezellularisierung ihrer extrazellulären Matrix (mit B03) quantifizieren. B01 wird ferner das Potenzial der klinischen MRE-Bildgebung zur Beurteilung des Neuroblastoms bei Patienten untersuchen (mit C01). Die gesammelten Daten werden mit Daten aus der Einzelzell-Transkriptomanalyse verglichen, um wichtige Mechanotransduktionswege und metabolische Veränderungen (mit A02) zu identifizieren. Ziel dieses Projekts ist es, ein umfassendes Verständnis der Rolle der mechanischen Krebsnische beim Neuroblastom zu erlangen, was zu neuen diagnostischen und therapeutischen Strategien führen kann. Unsere Ergebnisse aus der pädiatrischen Krebsnische, einem vergleichbar gesunden Gewebe, werden die Daten aus anderen Forschungseinheiten ergänzen, die größere in vivo Modelle und erwachsene Tumornischen untersuchen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
