Effekt der oxidativen Stressantwort bei der HPV16-vermittelten oropharyngealen Karzinogenese

• Antragsteller: Professor Baki Akgül, Ph.D.; Privatdozent Dr. Christian Hübbers
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530794353

Das humane Papillomavirus (HPV) ist ein entscheidender Risikofaktor für die Entwicklung von oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen (OPSCC), wobei in mehreren Ländern über eine steigende Inzidenz berichtet wird. Mit einer Prävalenz von mehr als 80% ist das hoch-risiko HPV16 der am häufigsten in OPSCC nachgewiesene HPV Typ. Wir haben kürzlich gezeigt, dass es sowohl in HPV16-positiven als auch in HPV-negativen OPSCC eine Untergruppe gibt, die durch oxidative/metabolische Stress Signaturen und eine Hochregulation der Aldo-Keto-Reduktasen AKR1C1 und AKR1C3, gekennzeichnet ist, was mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Eine Hochregulation von AKR1Cs verhindert die Anhäufung von zytotoxischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), ein wichtiger Mechanismus, der zur Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Medikamenten wie Cisplatin führt, das als Standardtherapie für OPSCC-Patienten verwendet wird. Der vorliegende Drittmittelantrag zielt darauf ab, die Rolle von überexprimierten AKR1Cs bei der Entwicklung von HPV-induziertem OPSCC zu untersuchen. In dieser Studie soll der Zusammenhang zwischen erhöhter HPV16-E6*I-Expression, AKR1C1/C3-Aktivierung und der damit verbundenen metabolischen Reprogrammierung und oxidativem Stress im Kontext der malignen Transformation geklärt werden. Der Antrag verfolgt zwei Ziele: 1) Die Analyse des zelltoxischen Effekts unter Verwendung einer Kombination aus AKR1C-Inhibitoren und Cisplatin an HPV-positiven oder -negativen Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinom-(HNSCC-)Zelllinien und an der oralen Tumorentwicklung in HPV16-transgenen Mäusen. 2) Die Bestimmung der nachgeschalteten Effekte der AKR1C1/C3-Deregulierung durch HPV16 unter oxidativem Stress auf metabolische Reprogrammierung. Das Ziel der Studie ist es, neuartige, de-eskalierende therapeutische Ansätze für HPV-induzierte Tumoren zu entwickeln und somit Behandlungsansätze für Patienten mit günstigen Prognosen zu definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen