Superoxidanionen und Endothelfunktion: Analogien zwischen Nitrattoleranz und Atheroskleroseentwicklung

• Applicant: Professor Dr. Thomas Münzel
• Subject Area: Medicine
• Term: from 1996 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5299050

Die Nitrattherapie als auch die Hypercholesterinämie sind durch eine gesteigerte Bildung freier Radikale charakterisiert. Als mögliche Superoxidquelle konnte von unserer Arbeitsgruppe die NADH/NADPH Oxidase identifiziert werden. Die vaskuläre NADH Oxidase wird ähnlich der NADPH Oxidase von Neutrophilen durch die Protein Kinase C (PKC) aktiviert. Bei der Atherosklerose als auch bei der Nitrattoleranz finden sich Hinweise für eine Aktivierung der PKC in Endothel- und glatten Muskelzellen. Neuere Befunde belegen, daß das NOS III Gen PKC-abhängig exprimiert wird. Eine gesteigerte Bildung freier Radikale und von NO führt zu einer vermehrten Bildung von Peroxynitrit (ONOO-), was möglicherweise die Entwicklung der Atherosklerose unterhält und durch eine Nitrattherapie noch beschleunigt werden kann. Mit den geplanten Untersuchungen soll untersucht werden, ob sich (1) Hinweise für eine vermehrte Expression bzw. Aktivität der NO-Synthase in tiermodellen mit vermehrtem oxidativen Streß ergeben, (2) ob die Steigerung der NOS Aktivität bzw. Expression PKC-vermittelt ist, ob (3) eine vermehrte Peroxynitritbildung negative Auswirkungen auf die Endothelfunktion hat und (4) ob eine Hypercholesterinämie bzw. chronische Nitrattherapie die Expression bzw. Aktivität der cGMP-abhängigen Proteinkinase I beeinflußt und inwieweit eine verminderte Expression bzw. Aktivität durch die Gabe von Antioxidantien, durch Angiotensin Rezeptorblocker oder PKC-Antagonisten korrigiert werden kann.

• DFG Programme: Research Grants