Aufklärung des Crosstalks zwischen Apoptose und immunogenem Zelltod als Vulnerabilität beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas.

• Antragsteller: Dr. Matthias Wirth
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 529255113

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) wird in den kommenden 5-10 Jahren voraussichtlich die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in der westlichen Welt sein. Bestehende Therapien sind in den meisten Fällen unwirksam und verursachen erhebliche Nebenwirkungen und Morbidität. Ein Kennzeichen von PDAC ist seine stark immunsuppressive und hochgradige desmoplastische Tumormikroumgebung (TME), weshalb es auch als „Immunwüste“ bezeichnet wird. Verschiedene Merkmale tragen zu einer geringen Immunogenität bei, z. B. der Verlust der HLA-Klasse I, zytotoxische T-Zellen, die Immun-Checkpoints wie CTLA-4 hemmen, und die Produktion immunsuppressiver Zytokine. Diese und andere Faktoren tragen zur Unwirksamkeit der derzeitigen Immuntherapien bei. Die Umprogrammierung der TME wäre eine mögliche Option um eine verbesserte T-Zell-Infiltration zu erreichen und die Tumorzellerkennung zu zulassen. Dies würde es ermöglichen Immuntherapien wie z.B. eine Immuncheckpoint-Blockade als wirksame Behandlungsoption einzusetzen. Wir haben kürzlich nachgewiesen, dass das pro-apoptotische BH3-only-Protein NOXA eine besondere Rolle bei aggressivem PDAC spielt. Beim aggressiven „basal-like“ PDAC-Subtyp beobachteten wir eine deutlich erhöhte Expression von NOXA. Auf der Grundlage eigener vorläufiger Daten stellen wir die Hypothese auf, dass NOXA zum einen die immunsuppressive Caspase-induzierte Apoptose fördert und andererseits einen Crosstalk zum hoch immunogenen Nekroptose-Signalweg aufweist. Durch Aufklärung dieses Crosstalks zwischen Apoptose und immunogenen Zelltod (ICD) könnte es ermöglicht werden diesen als "Immunwüste" bekannten Tumor für immuntherapeutische Interventionen empfänglich zu machen. Unser Ziel ist es, neuartige Biomarker und Kombinationspartner für ICD-zentrierte, auf Mechanismen basierende Therapieoptionen zu identifizieren, indem wir unvoreingenommene genomweite und fokussierte genetische Screens sowie kandidatenbasierte Ansätze verwenden. Die in Frage kommenden therapeutischen Kombinationen werden in primären, von Patienten stammenden Organoiden (PDOs) und in präklinischen in-vivo-Modellen untersucht. Unser ultimatives Ziel ist es, wirksame Kombinationsimmuntherapien auf ICD-Basis zu entwickeln, die die derzeitigen Limitationen der (Immun-)Therapie bei PDAC überwinden und in klinischen Proof-of-Concept-Studien getestet werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen