Gewebsspezifische Inaktivierung von Frataxin, einem mitochondrialen Regulator des oxidativen Energiestoffwechsels

• Applicant: Professor Dr. Michael Ristow
• Subject Area: Nutritional Sciences
• Term: from 2000 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5283420

Diabetes mellitus ist eine polygene Stoffwechselerkrankung letztlich unbekannter Ursache. Das Studium seltener monogener Erkrankungen, die mit Diabetes einhergehen, ermöglichst die Untersuchung spezifischer Aspekte der mokelukaren Pathogenese. Unter dieser Annahme hat der Antragsteller seit 1996 den klinischen und biochemischen Zusammenhang von Friedreich's Ataxie, einer neurologisch-mitochondrialen Erkrankung, und Störungen des Glukosestoffwechsels untersucht. Eigene Arbeiten legen einen Zusammenhang zwischen einer verminderten Expression des Friedreich's Ataxie-Proteins Frataxin und einer gestörten Metabolisierung von Glukose nahe. Dieses wurde zunächst beim Menschen beobachtet und anschliessend in vitro spezifiziert. Insbesondere die Entwicklung eines dominant-negativen FrataxinKonstruktes ermöglichte es, den Stoffwechsel der Mitochondrien gezielt zu unterbrechen, und dadurch Elemente der Insulinresistenz und der gestörten Insulinsekretion im Zellkulturmodell zu generieren. Im Rahmen des vorliegenden Antrags sollen unter Verwendung o.gen. Technik gewebsspezifische Unterbrechungen des mitochondrialen Glukosestoffwechsels im Tiermodell der Maus vorgenommen werden, spezifisch in der pankreatischen ß-Zelle sowie in Geweben des Muskels, des Fettes und der Leber. Ziel der Unteruschungen ist die substrative Analyse des mitochondrialen Stoffwechsels in der Pathogenese des Diabetes mellitus. Dieser Ansatz verspricht neue Erkenntnisse bezüglich der Pathogenese, Diagnostik und möglicherweise Therapie einer der wichtigsten Volkskrankheiten in Deutschland.

• DFG Programme: Research Grants