Desoxyribonuklease I als ätiologischer Faktor des systemischen Lupus erythematodes

• Applicant: Professor Dr. Hans Georg Mannherz
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 2000 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5278826

DNase I defiziente entwickeln acht Monate nach Geburt zu einem hohen Prozentsatz Krankheitssymptome eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) Heterozygote DNase I+/- und homozygote DNase I -/- Mäuse zeigen SLE in einer Dosis-abhängigen Beziehung. Faslpr/lpr- sowie SAP- und C1Q-Knock-Out Mäuse entwickeln ebenfalls eine SLE-Symptomatik. Es sollen durch Kreuzungen dieser drei Knock-Out-Mausstämme und von C57/B16-Faslpr/lpr mit DNase I-/- Mäusen doppelt Knock-Out-Tiere erzeugt werden, um einen möglichen Synergismus dieser Gene zu untersuchen. Die phänotypische Analyse soll auf den Nachweis von ANAs, sklerosierender Glomerulonephritis und anderen Organbeteiligungen basieren. Auf diese Weise soll im Tiermodell die wahrscheinlich multigeneische Ätiologie des SLE untersucht werden. Da SLE-Patienten zu einem hohen Prozentsatz erniedrigte DNase I-Serumspiegel aufweisen, soll die DNase I-Aktivität und proteinmenge im Serum und Urin von Patientenkollektiven mit unterschiedlicher Ausprägung der SLE-Erkrankung analysiert werden. Die Ursachen dieser Aktivitätsreduktion sollen untersucht werden. Hierbei sollen sich die Untersuchungen zum einen auf das Vorliegen eines hitzelabilen Inhibitors und zum anderen auf antiidiotypische Autoantikörper, die mit der DNase I kreuzreagieren und diese inhibieren können, richten. Weiterhin soll eine mögliche genetisch bedingte DNase I-Aktivitätsreduktion bei SLEPatienten untersucht werden. So sind für den Menschen bisher sechs DNase I-Allele beschrieben, von denen eines einen Basenaustausch im DNA-Bindungsbereich aufweist, der zu einer Reduktion der DNase I-Aktivität in vitro führt. DNA soll aus Vollblut von SLE-Patienten und Kontrollpersonen isoliert und mit PCR-Analysen auf DNase I-Allele hin analysiert werden.

• DFG Programme: Research Grants