Pathologische Anpassungen des kardialen Mitochondrienstoffwechsels bei chronischer Ischämie im diabetischen menschlichen Herzen

• Antragsteller: Dr. Elric Zweck
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527448911

Bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) führt ein gestörter kardialer Stoffwechsel zu pathologischem Remodeling bei Ischämie und erhöhter Mortalität. Wir haben in prädiabetischen Mäusen gezeigt, dass geringere mitochondriale Effizienz die Anfälligkeit des Myokards für Ischämie fördert. Zudem identifizierten wir neue murine Isoformen von PPAR-gamma-coactivator-1-alpha (PGC-1α), des Hauptschalters der mitochondrialen Biogenese, durch mRNA-Sequenzierung (NGS). Zur Translation etablierten wir hochauflösende Respirometrie (HRR) in humanen Myokardbiopsien (EMB). So konnten wir eine gestörte mitochondriale oxidative Funktion bei Menschen mit T2DM, Prädiabetes und ischämischer Kardiomyopathie nachweisen. Die Auswirkungen der kombinierten Effekte von Ischämie und (Prä-)Diabetes auf myokardiale oxidative Funktion und PGC-1α-Isoformen im humanen Herzen bleiben jedoch unklar. Unsere Hypothese ist, dass chronische Ischämie die oxidative Funktion des Herzmuskels bei Menschen mit T2DM stärker beeinträchtigt als bei Menschen ohne DM. Zudem vermuten wir, dass diese Beeinträchtigung (a) mit einer unterschiedlich veränderten PGC-1α-Regulation zusammenhängt, (b) mit einer verminderten diastolischen Herzfunktion und systolischen Funktionsreserve verbunden ist und (c) durch chronische Ketonämie gemildert werden kann. Wir werden eine umfassende kardiale Phänotypisierung von Herztransplantat-Empfängern aus unserer prospektiven HTx-Kohorte (>400 EMB von >140 Patienten) in vier klinischen Szenarien durchführen: Patienten mit und ohne chronische Ischämie sowie T2DM und Nicht-DM. Die Stratifizierung basiert auf oralen Glukosetoleranztests, Koronarangiographie und kardialer Magnetresonanztomographie (CMR). Wir werden NGS in Kombination mit HRR in EMB anwenden, um die Determinanten der PGC1-α-abhängigen Regulierung der mitochondrialen Funktion zu identifizieren. Um die Auswirkungen der myokardialen mitochondrialen Regulierung auf die Herzfunktion in-vivo zu charakterisieren, werden wir Rechtsherzkatheter und CMR-Techniken einsetzen, um myokardiale Entzündung, Stoffwechsel, kardiale Struktur, Kontraktilität und funktionelle Reserve (ergometrische Stress-CMR) zu untersuchen. In einem translationalen Ansatz werden wir das Potenzial der chronischen Ketonämie zur Unterstützung des Myokardstoffwechsels bei Ischämie und T2DM untersuchen. Wir haben neuartige HRR-Protokolle entwickelt, um Ketonkörperoxidation in EMB zu quantifizieren. So können wir die Wirkung von Ketonämie-induzierenden Therapien (Solute Carrier Family 5 Member 2 [SGLT2]-Inhibitoren) in der HTx-Kohorte longitudinal prüfen. Wir werden zudem die Auswirkungen der SGLT2-Hemmung auf die myokardiale mitochondriale Ketonoxidation, Funktion und PGC1-α-Expression in Mäusen mit Ischämie/Reperfusion testen. Das Verständnis der Rolle der mitochondrialen Funktion und ihrer Regulatoren im menschlichen Herz bei Ischämie könnte den Weg für neue Behandlungsziele und die Verringerung der kardialen Morbidität und Mortalität in T2DM ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen